I tumori dei gechi leopardini "Lemon Frost" simili ai melanomi umani / “Lemon Frost” Leopard Geckos’ Cancers Similar to Human Melanomas
I tumori dei gechi leopardini "Lemon Frost" simili ai melanomi umani / “Lemon Frost” Leopard Geckos’ Cancers Similar to Human Melanomas
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La tonalità giallo brillante della metamorfosi di colore e la sua propensione ai tumori della pelle probabilmente derivano da un gene implicato in una forma pericolosa di cancro della pelle umana, suggerendo che gli animali potrebbero costituire un modello ideale per studiare la malattia.
Nel 2012, un geco leopardo molto insolito ( Eublepharis macularius ) è nato in un'azienda di allevamento della Florida chiamata Gourmet Rodent. Sembrava che fosse stato arrotolato con una tintura gialla; le sue solite macchie nere erano molto più piccole, e la sua schiena e le sue gambe erano di una vibrante tonalità dorata. I modelli di colore rari sono molto apprezzati nel commercio di animali domestici, quindi l'animale è stato allevato per creare di più, e quando due di questi cosiddetti gechi "gelo al limone" - un maschio e una femmina di nome Mr. e Ms. Frosty - si sono avvicinati per la prima volta nell'asta nel 2015, Steve Sykes, il cofondatore della società di allevamento di rettili Geckos Etc, ha colto al volo l'occasione per acquistarli.
"Questa è stata un'opportunità davvero speciale per entrare presto in una nuova metamorfosi di base nei gechi leopardo", dice. Ha fatto un'offerta furiosamente e alla fine è emerso vittorioso, pagando $ 10.000 per la coppia.
Mentre Sykes allevava gli animali con altri nella sua collezione, il modello di colore della loro prole gli indicava che era guidato da una nuova variazione in un singolo gene. Ma ha anche notato qualcosa di strano: molti degli animali hanno sviluppato misteriose macchie bianche e persino grumi nella loro pelle.
Un geco di gelo al limone si trasforma con un grosso grumo bianco alla base della mascella / A lemon frost gecko morph with a large white lump at the base of its jaw
Proprio quando era sconcertato su cosa potessero essere, Sykes ha ricevuto un'e-mail da Longhua Guo, un postdoc presso l'Università della California, Los Angeles (UCLA), che voleva studiare la genetica delle metamorfosi di colore del geco leopardo. Ancora una volta, Sykes ha visto un'opportunità che non poteva lasciarsi sfuggire. "Ha risposto all'e-mail con molto entusiasmo", ricorda Guo, e quando i due hanno parlato, Sykes ha suggerito a Guo di indagare sulle gelate al limone.
Guo ed i suoi colleghi hanno seguito quel consiglio ed in uno studio pubblicato oggi (24 giugno) su PLOS Genetics, forniscono prove solide che i frammenti bianchi sono tumori e che sia questi tumori maligni che la tonalità del limone degli animali derivano probabilmente da una mutazione in SPINT1 , un gene oncosoppressore già implicato in un tipo aggressivo di cancro della pelle umana chiamato melanoma cutaneo della pelle (SKCM). I risultati indicano i gechi come un sistema modello ideale per studiare la SKCM e forse altre malattie della pelle, suggerisce il gruppo.
Matthew Vickaryous, un biologo dell'Università di Guelph che usa i gechi leopardo come modello nella sua ricerca sulla rigenerazione ma non è stato coinvolto in questo lavoro, afferma di essere stato "piuttosto ravvivato" dallo studio "avvincente". "Vedere i rettili utilizzati in un contesto che ha rilevanza biomedica, per me, è sempre davvero emozionante, perché penso che siano stati a lungo trascurati", dice.
"Questo dimostra che tutti i tipi di organismi sono suscettibili alle malattie ed al cancro", afferma Craig Ceol, biologo oncologico della University of Massachusetts Medical School, anch'esso non coinvolto nello studio. Dice di aver trovato il documento "molto interessante", in quanto suggerisce che i processi alla base del cancro e di altre malattie possono essere conservati tra specie lontanamente imparentate.
Colorazione cancerosa
Per capire la base genetica della colorazione unica del gelo al limone, Guo, con l'aiuto del suo consulente postdoc, Howard Hughes Medical Institute Investigator e del genetista dell'UCLA Leonid Kruglyak, ha approfittato dei dettagliati registri di allevamento di Sykes e della vasta collezione di animali. Sulla base dell'aspetto e della genealogia di un geco, Guo è stato in grado di determinare se aveva zero, una o due copie dell'allele lemon frost e, poiché il gruppo sapeva anche che l'allele è sorto di recente, sono stati in grado di eseguire un'analisi chiamata mappatura dell'omozigosi per individuare la sua posizione nel genoma. La mappatura dell'omozigosi consiste essenzialmente nella ricerca attraverso frammenti di genoma di individui con due copie del gene bersaglio per trovare regioni prive di differenze tra il DNA materno e paterno, poiché un allele appena sorto non ha avuto il tempo di sviluppare ulteriori mutazioni.
In tutto, i ricercatori hanno ottenuto sequenze genetiche da 159 gechi e la loro analisi di mappatura ha indicato una regione del genoma che contiene un solo gene noto: SPINT1 , che codifica per l'inibitore della proteina serina peptidasi, Kunitz di tipo 1.
Mentre le analisi genetiche erano in corso, è diventato chiaro al gruppo di ricerca ed ad un gruppo di ricerca indipendente che ha pubblicato uno studio l'anno scorso che le macchie bianche erano tumori, più specificamente, iridoforomi causati dalla proliferazione eccessiva di cellule della pelle chiamate iridofori . Gli iridofori contengono strutture cristalline che alterano il colore della pelle degli animali riflettendo la luce e sono simili allo sviluppo dei melanofori, cellule della pelle che contengono il pigmento melanina e il tipo di cellula di cui sono costituiti i melanomi.
È stato allora che tutto ha iniziato ad essere compreso, dicono Guo e Kruglyak. Una maggiore abbondanza di iridofori nel complesso spiega la pelle gialla, poiché i cristalli riflettenti illuminano i colori. In effetti, le croci di gelate al limone con una metamorfosi immacolata chiamata "blizzard" erano più gialle delle bufere di neve pure. Inoltre, studi sull'uomo e sul pesce zebra hanno suggerito che SPINT1 è un gene oncosoppressore associato ai tumori della pelle, in particolare ai melanomi. La coppia ha collaborato con un gruppo di veterinari per dare un'occhiata ancora più da vicino alle crescite anormali dei gechi e ha scoperto che non solo i tumori contenevano iridofori densamente confezionati, ma ogni cellula era sovraccarica di cristalli riflettenti, da cui l'aspetto bianco.
Sykes dice che non sa se i tumori uccideranno i gechi, poiché alcuni grumi possono rimanere piccoli per anni mentre altri crescono rapidamente. Per proteggere la qualità della vita degli animali, ha fatto eutanasia a quelli che hanno sviluppato iridoforomi.
Irrompere nella modellazione
Il modo esatto in cui le alterazioni di SPINT1 influenzano la formazione del melanoma rimane enigmatico. La ricerca sui pazienti SKCM ha associato una ridotta espressione del gene a risultati più scarsi, ma i topi privi di SPINT1 muoiono come embrioni, il che limita l'opportunità di indagini approfondite sui ruoli molecolari della proteina. È esattamente dove potrebbero brillare i gechi, dice Vickaryous. "In questa metamorfosi, [i tumori sono] un fenomeno spontaneo, che lo rende una piattaforma davvero interessante su cui fare indagini", dice.
Ceol attualmente usa il pesce zebra per studiare i melanomi, ma dice che considererebbe i gechi se i loro tumori fossero metastatici. Questo perché ci sono "pochi, pochissimi modelli" in cui un tumore si forma naturalmente in un animale e poi si metastatizza da solo, dice. La maggior parte degli studi si basa invece sul trapianto ortotopico, quando le cellule tumorali vengono iniettate nel flusso sanguigno e lasciate colonizzare in varie parti del corpo. Mentre questo tipo di esperimento può insegnare molto agli scienziati su come i tumori si stabiliscono in nuove posizioni, "puoi immaginare che tralascia molti passaggi della progressione metastatica, come il rilascio dal tumore primario, [e] l'ingresso nel sistema linfatico o nel flusso sanguigno ," lui dice.
Il gruppo di Guo ha documentato tumori in più regioni del corpo degli animali, comprese la bocca ed il fegato, un risultato che i ricercatori hanno interpretato come prova di metastasi. Tuttavia, la natura cristallina dei tumori ha impedito il tipo di genotipizzazione che potrebbe mostrare come siano sorti più tumori da uno primario, un passaggio necessario per documentare veramente che i tumori si diffondano da soli, afferma Ceol.
Anche se non sono metastatici, osserva Ceol, mescolare diverse metamorfosi e documentare eventuali cambiamenti nella progressione del tumore potrebbe fornire nuove informazioni sul ruolo di SPINT1 nella formazione del tumore o nei tumori della pelle più in generale. Guo osserva che alcuni animali sviluppano chiaramente tumori primari nella vita, nel giro di mesi, invece di anni, il che suggerisce che altri geni stanno influenzando la progressione del cancro. Ulteriori dettagli su quel fenomeno, in particolare su come si collega alla metamorfosi, potrebbero essere molto rivelatori. Dice anche che vorrebbe provare a coltivare gli iridofori cancerosi per sviluppare una nuova linea cellulare per studiare le vie tumorali ed i potenziali trattamenti.
In effetti, anche se potrebbero non sembrare una scelta ovvia, i gechi leopardo potrebbero essere buoni modelli di laboratorio più in generale, afferma Vickaryous. Sono relativamente longevi, di dimensioni gestibili, facili da curare e hanno un temperamento docile, osserva, e l'ampia diversità fenotipica li rende ancora più intriganti. Ad esempio, mentre attualmente utilizza i gechi selvatici nei suoi studi sulla rigenerazione, è curioso di sapere se la pelle unica delle gelate al limone si comporta in modo diverso in risposta alle ferite.
La maggior parte delle volte, quando i ricercatori stanno prendendo in considerazione le specie per la modellazione, "abbiamo quasi una visione a tunnel", dice, concentrandosi su topi e pesci zebra mentre "il resto della diversità passa completamente inosservato". Aggiunge che mentre i gechi probabilmente non sostituiranno topi o pesci zebra, "sono per molti versi ugualmente preziosi e ulteriori indagini dovrebbero guardare oltre quelli che sono diventati animali di routine in laboratorio".
"Non so se voglio fare un argomento importante per far avanzare i gechi leopardo come il prossimo topo di laboratorio o qualcosa del genere", dice Kruglyak, ma osserva che l'idea non è senza precedenti. Dopotutto, l'allevamento selettivo per creare variazioni uniche per il commercio di animali domestici è il modo in cui anche i topi hanno iniziato la loro attività scientifica, sottolinea. "Nel 19° secolo, c'erano tutti questi topi fantasiosi e appassionati di topi che li tenevano e sviluppavano tutti questi ceppi", che poi sono diventati animali da studio popolari dopo che il campo della genetica è decollato. Quindi, forse, qualcosa di simile potrebbe accadere con i gechi e, se così fosse, allevatori meticolosi come Sykes si dimostrerebbero inestimabili.
Sykes dice che è felice di aver collaborato con Guo e Kruglyak, e lo farebbe "assolutamente" di nuovo. "Ci sono molte potenziali ricerche future che potrebbero essere fatte" sui gechi leopardo, dice.
Per quanto riguarda il signor e la signora Frosty: dopo alcuni anni hanno iniziato a sviluppare tumori e sono stati donati alla scienza. Sykes dice che non alleva più gechi di gelo al limone e non ha intenzione di allevarli in futuro, dato il loro alto rischio di cancro. Per quanto riguarda i 10.000 dollari che ha speso per gli animali che alla fine non sta allevando o vendendo, "beh, è quello che è", dice.
ENGLISH
The color morph’s bright yellow hue and its propensity for skin tumors both likely stem from a gene implicated in a dangerous form of human skin cancer, suggesting the animals could make an ideal model for studying the disease.
In 2012, a very unusual leopard gecko (Eublepharis macularius) was born at a Florida breeding firm called Gourmet Rodent. It looked as if it had been rolled in yellow dye; its usual black spots were much smaller, and its back and legs were a vibrant, golden hue. Rare color patterns are highly valued in the pet trade, so the animal was bred to create more, and when two of these so-called “lemon frost” geckos—a male and female named Mr. and Ms. Frosty—first went up for auction in 2015, Steve Sykes, the cofounder of reptile breeding company Geckos Etc, jumped at the chance to buy them.
“This was a very special opportunity to get in early on a new base morph in leopard geckos,” he says. He bid furiously and ultimately emerged victorious, paying $10,000 for the pair.
As Sykes bred the animals with others in his collection, the color pattern of their offspring indicated to him that it was driven by a novel variation in a single gene. But he also noticed something strange: many of the animals developed mysterious white patches and even lumps in their skin.
Right when he was puzzling over what these could be, Sykes received an email from Longhua Guo, a postdoc at University of California, Los Angeles (UCLA), who wanted to study the genetics of leopard gecko color morphs. Again, Sykes saw an opportunity he couldn’t pass up. “He replied to the email very enthusiastically,” Guo recalls, and when the two spoke, Sykes suggested that Guo investigate the lemon frosts.
Guo and his colleagues followed that advice, and in a study published today (June 24) in PLOS Genetics, they provide robust evidence that the white bits are tumors, and that both these malignancies and the animals’ lemon hue likely stem from a mutation in SPINT1, a tumor suppressor gene already implicated in an aggressive kind of human skin cancer called skin cutaneous melanoma (SKCM). The findings point to geckos as an ideal model system for studying SKCM and perhaps other skin diseases, the team suggests.
Matthew Vickaryous, a biologist at the University of Guelph who uses leopard geckos as a model in his research on regeneration but was not involved in this work, says he was “pretty jazzed up” by the “compelling” study. “To see reptiles being used in a context that has biomedical relevance, for me, is always really exciting, because I think they’ve long been overlooked,” he says.
“It goes to show you that all kinds of organisms are susceptible to disease and cancer,” says Craig Ceol, a cancer biologist at University of Massachusetts Medical School who was also not involved in the study. He says he found the paper “very interesting,” as it suggests that the processes underlying cancer and other diseases can be conserved across distantly related species.
Cancerous coloration
To figure out the genetic basis of the lemon frost’s unique coloration, Guo—with help from his postdoc advisor, Howard Hughes Medical Institute Investigator and UCLA geneticist Leonid Kruglyak—took advantage of Sykes’s detailed breeding records and extensive collection of animals. Based on a gecko’s looks and genealogy, Guo could determine whether it had zero, one, or two copies of the lemon frost allele, and because the team also knew the allele arose recently, they were able to perform an analysis called homozygosity mapping to pinpoint its location in the genome. Homozygosity mapping essentially involves searching through snippets of genome from individuals with two copies of the target gene to find regions that lack differences between the maternal and paternal DNA, as a newly arisen allele hasn’t had time to develop additional mutations. Any hotspots of similarity can then be checked against sequences from individuals known to carry one or no copies of the allele.
In all, the researchers obtained genetic sequences from 159 geckos, and their mapping analysis pointed to a region of the genome that contains just one known gene: SPINT1, which encodes the protein serine peptidase inhibitor, Kunitz type 1.
As the genetic analyses were underway, it became clear to the research team as well as to an independent research group that published a study last year that the white patches were tumors, more specifically, iridophoromas caused by the over-proliferation of skin cells called iridophores. Iridophores contain crystal structures that alter the animals’ skin color by reflecting light, and they’re developmentally similar to melanophores, skin cells that contain the pigment melanin and the kind of cell that melanomas consist of.
That’s when it all started to click, say Guo and Kruglyak. An increased abundance of iridophores overall explains the yellow skin, as the reflective crystals brighten up colors. Indeed, crosses of lemon frosts with a spotless morph called “blizzard” were yellower than pure blizzards are. Additionally, studies in humans and zebrafish have suggested SPINT1 is a tumor suppressor gene associated with skin cancers, especially melanomas. The pair partnered with a veterinary team to get an even closer look at the geckos’ abnormal growths and discovered that not only did the tumors contain densely packed iridophores, but each cell was overstuffed with reflective crystals—hence, the white appearance.
Sykes says he doesn’t know if the tumors will kill the geckos, as some lumps can stay small for years while others grow quickly. To protect the animals’ quality of life, he euthanized those that developed iridophoromas.
Breaking into modeling
Exactly how alterations to SPINT1 influence melanoma formation remains enigmatic. Research in SKCM patients has associated reduced expression of the gene with poorer outcomes, but mice lacking SPINT1 die as embryos, which limits the opportunity for in-depth investigations into the protein’s molecular roles. That’s exactly where the geckos could shine, says Vickaryous. “In this morph, [the tumors are] a spontaneous phenomenon, which makes it a really attractive platform to do investigations on,” he says.
Ceol currently uses zebrafish to study melanomas, but says he’d consider geckos if their tumors are metastatic. That’s because there are “very, very few models” where a tumor naturally forms in an animal and then metastasizes on its own, he says. Most studies rely on orthotopic transplantation instead, when tumor cells are injected into the bloodstream and allowed to colonize various parts of the body. While that kind of experiment can teach scientists a lot about how tumors settle into new locations, “you can imagine that leaves out many steps of metastatic progression, like releasing from the primary tumor, [and] getting into the lymphatic system or into the bloodstream,” he says.
Guo’s group documented tumors in multiple regions of the animals’ bodies, including their mouths and livers, a result that the researchers interpreted as evidence for metastasis. However, the crystalline nature of the tumors prevented the kind of genotyping that could show how multiple tumors arose from a primary one—a step required to truly document that the tumors spread on their own, says Ceol.
Even if they aren’t metastatic, Ceol notes, mixing different morphs and documenting any changes in tumor progression could provide novel insights into SPINT1’s role in tumor formation or skin cancers more generally. Guo notes that some animals clearly develop tumors earlier in life—in a matter of months, instead of years—which he says suggests other genes are influencing cancer progression. Further detail on that phenomenon, especially how it relates to morph, could be very revealing. He also says he’d like to try culturing the cancerous iridophores to develop a new cell line for investigating tumor pathways as well as potential treatments.
In fact, though they might not seem an obvious choice, leopard geckos could make for good laboratory models more generally, Vickaryous says. They’re relatively long-lived, a manageable size, easy to care for, and have a docile temperament, he notes, and the wide phenotypic diversity makes them even more intriguing. For instance, while he currently uses wildtype geckos in his regeneration studies, he’s curious if the unique skin of lemon frosts behaves differently in response to wounding.
Most of the time, when researchers are considering species for modeling, “we almost get tunnel vision,” he says, focusing on mice and zebrafish while “the rest of the diversity goes completely unnoticed.” He adds that while geckos likely won’t replace mice or zebrafish, “they’re in many ways equally valuable, and more investigations should look beyond what have become routine animals in the lab.”
“I don’t know that I want to make a major case for advancing leopard geckos as the next laboratory mouse or something,” says Kruglyak, but notes that the idea isn’t unprecedented. After all, selective breeding to create unique variations for the pet trade is how mice got their start in science, too, he points out. “Back in the 19th century, there were all these fancy mice and mouse fanciers who kept them, and they developed all these strains,” which then became popular study animals after the field of genetics took off. So, maybe, something similar could happen with geckos—and if it did, meticulous record-keeping breeders like Sykes would prove invaluable.
Sykes says he’s happy he partnered with Guo and Kruglyak, and would “absolutely” do so again. “There’s a lot of future potential research that could be done” in leopard geckos, he says.
As for Mr. and Ms. Frosty: after a few years, they started developing tumors and were donated to science. Sykes says he no longer breeds lemon frost geckos and has no plans to breed them in the future, given their high risk of cancer. As for the $10,000 he spent on animals that he ultimately isn’t breeding or selling—“well, it is what it is,” he says.
Da:
https://www.the-scientist.com/news-opinion/lemon-frost-leopard-geckos-cancers-similar-to-human-melanomas-68924?utm_campaign=TS_OTC_2021&utm_medium=email&_hsmi=141878151&_hsenc=p2ANqtz-_6zcdrjxvmzifurkQRiuqjmBIZPEYoNG3OvE76kw-eVpwHeRqQgYXDsPn0MeprCEscYlD_pHsUftNLl9NwME9lIjpH66Ezy-p47jseH8rh6alav2s&utm_content=141878151&utm_source=hs_email
Commenti
Posta un commento