Topi obesi trattati con citochine perdono peso "sudando grasso" / Obese Mice Treated Using Cytokine Lose Weight by “Sweating Fat”

Topi obesi trattati con citochine perdono peso "sudando grasso" / Obese Mice Treated Using Cytokine Lose Weight by “Sweating Fat”

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori guidati da un gruppo della Perelman School of Medicine, Università della Pennsylvania, hanno dimostrato come il trattamento di topi obesi con una citochina chiamata linfopoietina stromale timica (TSLP) innesca una significativa perdita di grasso addominale e peso. Gli studi del gruppo hanno scoperto che, inaspettatamente, la perdita di grasso non era  associata a una ridotta assunzione di cibo od ad un metabolismo più veloce. Piuttosto, la somministrazione di un vettore virale che esprimeva il gene TSLP ha stimolato il sistema immunitario a rilasciare lipidi attraverso le ghiandole sebacee che producono olio della pelle.

"Questa è stata una scoperta completamente imprevista, ma abbiamo dimostrato che la perdita di grasso può essere ottenuta secernendo calorie dalla pelle sotto forma di sebo ricco di energia", ha affermato il ricercatore principale Taku Kambayashi, MD, PhD, professore associato di patologia e medicina di laboratorio alla Penn, che ha guidato lo studio con la studentessa di medicina del quarto anno Ruth Choa, PhD. "Crediamo di essere il primo gruppo a mostrare un modo non ormonale per indurre questo processo, evidenziando un ruolo inaspettato per il sistema immunitario del corpo". I risultati del modello animale, ha detto Kambayashi, supportano la possibilità che l'aumento della produzione di sebo attraverso il sistema immunitario possa essere una strategia per il trattamento dell'obesità nelle persone.

Il gruppo ha riportato il suo lavoro su Science , in un articolo intitolato "La linfopoietina stromale timica induce la perdita di grasso attraverso l'ipersecrezione di sebo ".

L'obesità è un serio problema di salute pubblica ed, a livello globale, oltre il 40% degli adulti è in sovrappeso o obeso, hanno spiegato gli autori. Gli individui obesi affrontano un rischio fino a sette volte maggiore di malattie croniche associate, come il diabete di tipo II, la malattia del fegato grasso, le malattie cardiache e alcuni tipi di cancro. È interessante notare che recenti studi hanno indicato che il sistema immunitario può regolare il tessuto adiposo e la sua funzione metabolica. Il TSLP è una citochina, un tipo di proteina del sistema immunitario, che svolge un ruolo nell'asma ed in altre malattie allergiche. Il gruppo di ricerca di Kambayashi ha studiato il ruolo ampliato di questa citochina nell'attivazione delle cellule immunitarie di tipo 2 e nell'espansione delle cellule T regolatorie. Studi precedenti hanno indicato che queste cellule possono regolare il metabolismo energetico, ed i ricercatori hanno ipotizzato che il trattamento di topi sovrappeso utilizzando TSLP potrebbe stimolare una risposta immunitaria, che potrebbe successivamente compensare alcuni degli effetti dannosi dell'obesità. "Abbiamo ipotizzato che il TSLP potesse contrastare l'obesità e le sue complicanze associate espandendo le cellule immunitarie di tipo 2 e le cellule Treg", hanno scritto.

"Inizialmente, non pensavamo che il TSLP avrebbe avuto alcun effetto sull'obesità stessa", ha spiegato ulteriormente Kambayashi. “Quello che volevamo scoprire era se potesse avere un impatto sulla resistenza all'insulina. Abbiamo pensato che la citochina potesse correggere il diabete di tipo 2, senza in realtà far perdere peso ai topi”.

Per testare l'effetto del TSLP sul diabete di tipo 2, i ricercatori hanno iniettato topi obesi alimentati con dieta ricca di grassi (HFD) con un vettore virale che esprime TSLP - sierotipo 8 del virus adeno-associato che esprime TSLP (TSLP-AAV) - che potrebbe aumentare i livelli di TSLP dei loro corpi. Hanno scoperto che dopo quattro settimane, le iniezioni del vettore TSLP non solo avevano avuto un impatto sul rischio di diabete nei topi trattati, ma avevano effettivamente invertito l'obesità degli animali. Mentre il gruppo di controllo di topi ha continuato ad aumentare di peso, il peso dei topi trattati con TSLP è passato da 45 g fino a 25 g sani, in media, in soli 28 giorni. "TSLP non solo ha prevenuto ma anche invertito l'obesità", ha commentato il gruppo.

Più sorprendentemente, i topi obesi trattati con TSLP hanno anche mostrato una diminuzione della massa grassa viscerale, un miglioramento della glicemia e dei livelli di insulina a digiuno, nonché un ridotto rischio di malattia del fegato grasso. Il grasso viscerale è il grasso bianco (o tessuto adiposo bianco; WAT) che viene immagazzinato nell'addome intorno agli organi principali, che può aumentare il rischio di diabete, malattie cardiache e ictus. "Rispetto ai topi a cui è stato somministrato l'AAV di controllo, i topi a cui è stato somministrato TSLP-AAV hanno mostrato una perdita selettiva di WAT, che proteggeva da modelli genetici e indotti dalla dieta di obesità, insulino-resistenza e steatoepatite non alcolica (NASH)", hanno scritto i ricercatori nel riepilogo dell'articolo di ricerca. .

Dati i risultati drammatici, Kambayashi presumeva che il TSLP stesse effettivamente facendo ammalare i topi e riducendo i loro appetiti. Tuttavia, ulteriori test hanno indicato che i topi trattati con TSLP stavano effettivamente mangiando il 20-30% in più rispetto ai topi di controllo e avevano consumi energetici, tassi metabolici di base e livelli di attività simili, rispetto alle loro controparti non trattate.

Per spiegare la perdita di peso, Kambayashi ha ricordato una piccola osservazione che aveva precedentemente ignorato. “Quando ho guardato i mantelli dei topi trattati con TSLP, ho notato che brillavano alla luce. Ho sempre saputo esattamente quali topi erano stati trattati, perché erano molto più lucidi degli altri", ha detto.

Kambayashi considerava un'idea inverosimile: i loro capelli unti erano un segno che i topi stavano "sudando" il grasso dalla pelle? Per testare la teoria, i ricercatori hanno rasato i topi trattati con TSLP ed i controlli e poi hanno estratto gli oli dalla loro pelliccia. Hanno scoperto che l'ipotesi di Kambayashi era corretta. La pelliccia lucida conteneva lipidi sebo-specifici. Il sebo è una sostanza calorica densa prodotta dai sebociti (  cellule epiteliali altamente specializzate ) nelle ghiandole sebacee e aiuta a formare la barriera cutanea.

La scoperta ha confermato che il rilascio di olio attraverso la pelle era responsabile della perdita di grasso indotta da TSLP. "I nostri risultati supportano un modello in cui la sovraespressione di TSLP causa la perdita di WAT inducendo la migrazione delle cellule T della pelle e aumentando l'ipersecrezione di sebo", hanno commentato. “Così, stabiliamo un paradigma in cui la perdita adiposa può essere ottenuta per mezzo dell'ipersecrezione di sebo e scopriamo un ruolo per l'immunità adattativa nella funzione di barriera cutanea attraverso la secrezione di sebo. I nostri dati forniscono una prova terapeutica del concetto che la perdita adiposa può essere ottenuta secernendo calorie dalla pelle sotto forma di sebo ricco di energia”.

Per esaminare se TSLP potrebbe potenzialmente svolgere un ruolo nel controllo della secrezione di olio negli esseri umani, i ricercatori hanno quindi esaminato TSLP  e un pannello di 18 geni associati alle ghiandole sebacee in un set di dati pubblicamente disponibile. Ciò ha rivelato che l'  espressione di TSLP è significativamente e positivamente correlata con l'espressione genica della ghiandola sebacea nella pelle umana sana.

Gli autori dello studio hanno concluso che, negli esseri umani, aumentare il rilascio di sebo potrebbe effettivamente portare alla perdita di peso in modo efficace attraverso il rilascio di grasso attraverso la pelle. "... sebbene sia improbabile che il peso sia controllato dal rilascio di sebo all'omeostasi, è possibile che la perdita selettiva di WAT possa essere ottenuta attraverso il "grasso sudato" negli esseri umani spostando terapeuticamente il rilascio di sebo in una marcia alta", hanno affermato. Il gruppo di Kambayashi ha in programma ulteriori studi per verificare questa ipotesi. "Non penso che controlliamo naturalmente il nostro peso regolando la produzione di sebo, ma potremmo essere in grado di dirottare il processo e aumentare la produzione di sebo per causare la perdita di grasso", ha detto Kambayashi. "Questo potrebbe portare a nuovi interventi terapeutici che invertono l'obesità ed i disturbi lipidici".

ENGLISH

Researchers headed by a team at the Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, have demonstrated how treating obese mice with a cytokine called thymic stromal lymphopoietin (TSLP) triggers significant abdominal fat and weight loss. The team’s studies found that, unexpectedly, the fat loss was not associated with decreased food intake or faster metabolism. Rather, administering a viral vector that expressed the TSLP gene stimulated the immune system to release lipids through the skin’s oil-producing sebaceous glands.

“This was a completely unforeseen finding, but we’ve demonstrated that fat loss can be achieved by secreting calories from the skin in the form of energy-rich sebum,” said principal investigator Taku Kambayashi, MD, PhD, an associate professor of pathology and laboratory medicine at Penn, who led the study with fourth-year medical student Ruth Choa, PhD. “We believe that we are the first group to show a non-hormonal way to induce this process, highlighting an unexpected role for the body’s immune system.” The animal model findings, Kambayashi said, support the possibility that increasing sebum production via the immune system could be a strategy for treating obesity in people.

The team reported on its work in Science, in a paper titled, “Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion.”

Obesity is a serious public health concern, and globally, more than 40% of adults are overweight or obese, the authors explained. Obese individuals face up to a sevenfold increased risk of associated chronic diseases, such as type II diabetes, fatty liver disease, heart disease, and certain cancers. Interestingly, recent studies have indicated that the immune system can regulate adipose tissue and its metabolic function. TSLP is a cytokine—a type of immune system protein—that plays a role in asthma and other allergic diseases. The Kambayashi research group has been investigating the expanded role of this cytokine in the activation of type 2 immune cells and expansion of T regulatory cells. Past studies have indicated that these cells can regulate energy metabolism, and the researchers hypothesized that treating overweight mice using TSLP could stimulate an immune response, which could subsequently offset some of the harmful effects of obesity. “We hypothesized that TSLP could counteract obesity and its associated complications by expanding type 2 immune cells and Treg cells,” they wrote.

“Initially, we did not think TSLP would have any effect on obesity itself,” Kambayashi further explained. “What we wanted to find out was whether it could impact insulin resistance. We thought that the cytokine could correct type 2 diabetes, without actually causing the mice to lose any weight.”

To test the effect of TSLP on type 2 diabetes, the researchers injected high-fat diet (HFD)-fed obese mice with a TSLP-expressing viral vector—TSLP-expressing adeno-associated virus serotype 8 (TSLP-AAV)—that would increase their bodies’ TSLP levels. They found that after four weeks, the TSLP vector injections had not only impacted on the diabetes risk in treated mice, but had actually reversed the animals’ obesity. While the control group of mice continued to gain weight, the weight of the TSLP-treated mice went from 45 g down to a healthy 25 g, on average, in just 28 days. “TSLP not only prevented but also reversed obesity,” the team commented.

Most strikingly, the TSLP-treated obese mice also exhibited decreased visceral fat mass, improved blood glucose and fasting insulin levels, as well as decreased risk of fatty liver disease. Visceral fat is the white fat (or white adipose tissue; WAT) that is stored in the abdomen around major organs, which can increase diabetes, heart disease, and stroke risk. “Compared with mice administered control-AAV, mice given TSLP-AAV displayed selective WAT loss, which protected against diet-induced and genetic models of obesity, insulin resistance, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH),” the investigators wrote in their research article summary.

Given the dramatic results, Kambayashi assumed that the TSLP was effectively causing the mice to sicken, and reducing their appetites. However, further tests indicated that the TSLP-treated mice were actually eating 20–30% more than the control mice, and had similar energy expenditures, base metabolic rates, and activity levels, when compared to their non-treated counterparts.

To explain the weight loss, Kambayashi recalled a small observation he had previously ignored. “When I looked at the coats of the TSLP-treated mice, I noticed that they glistened in the light. I always knew exactly which mice had been treated, because they were so much shinier than the others,” he said.

Kambayashi considered a far-fetched idea—was their greasy hair a sign that the mice were “sweating” out fat from their skin? To test the theory, the researchers shaved the TSLP-treated mice and the controls and then extracted oils from their fur. They found that Kambayashi’s hypothesis was correct. The shiny fur contained sebum-specific lipids. Sebum is a calorically dense substance produced by sebocytes (highly specialized epithelial cells) in the sebaceous glands, and helps to form the skin barrier.

The finding confirmed that the release of oil through the skin was responsible for the TSLP-induced fat loss. “Our findings support a model in which TSLP overexpression causes WAT loss by inducing skin T-cell migration and increasing sebum hypersecretion,” they commented. “Thus, we establish a paradigm in which adipose loss can be achieved by means of sebum hypersecretion and uncover a role for adaptive immunity in skin barrier function through sebum secretion … Our data provide a therapeutic proof of concept that adipose loss can be achieved by secreting calories from the skin in the form of energy-rich sebum.”

To examine whether TSLP could potentially play a role in the control of oil secretion in humans, the researchers then examined TSLP and a panel of 18 sebaceous gland-associated genes in a publicly available dataset. This revealed that TSLP expression is significantly and positively correlated with sebaceous gland gene expression in healthy human skin.

The study authors concluded that, in humans, boosting sebum release could feasibly lead to the weight loss effectively through the release of fat through the skin. “… although weight is unlikely to be controlled by sebum release at homeostasis, it is feasible that the selective loss of WAT could be achieved through “sweating fat” in humans by therapeutically shifting sebum release into high gear,” they stated. Kambayashi’s group plans further study to test this hypothesis. “I don’t think we naturally control our weight by regulating sebum production, but we may be able to highjack the process and increase sebum production to cause fat loss,” Kambayashi said. “This could lead to novel therapeutic interventions that reverse obesity and lipid disorders.”

Da:

https://www.genengnews.com/news/obese-mice-treated-using-cytokine-lose-weight-by-sweating-fat/