Cellule staminali e lesioni del midollo spinale: una questione intricata / Stem cells and spinal-cord injuries: an intricate issue
Cellule staminali e lesioni del midollo spinale: una questione intricata / Stem cells and spinal-cord injuries: an intricate issue
La neuroscienziata Aileen Anderson spiega perché la terapia cellulare per colmare i neuroni recisi si è rivelata più difficile del previsto.
La possibilità di utilizzare le cellule staminali per ripristinare un midollo spinale danneggiato da lesioni o malattie ha un fascino irresistibile. Ma riparare questo circuito apparentemente semplice si è rivelato molto più complicato di quanto la maggior parte delle persone si aspettasse. La neuroscienziata Aileen Anderson, che dirige il Sue & Bill Gross Stem Cell Research Center presso l'Università della California, Irvine, ha parlato con Nature della posizione del campo.
In che modo la terapia con cellule staminali può aiutare qualcuno con una lesione del midollo spinale?
Circa un terzo di tutte le lesioni del midollo spinale degli Stati Uniti è completo, il che significa che le istruzioni motorie provenienti dal cervello non possono attraversare il sito della lesione ai muscoli e le informazioni sensoriali dal basso non possono raggiungere il cervello. Quindi, se hai una lesione del midollo spinale medio-toracico, hai interrotto non solo la funzione sensoriale e motoria a quel livello - che in questo caso interesserebbe il torace e l'addome - ma anche i segnali che lo attraversano, come quelli da e per le gambe.
Le persone hanno a lungo pensato che dovremmo essere in grado di colmare quella lacuna nei circuiti: basta sostituire le cellule perse e fornire un percorso per far fluire nuovamente i segnali. Sembrava un modo semplice per intervenire.
Quanto è stato semplice metterlo in pratica?
Come campo, abbiamo fatto enormi progressi. Possiamo usare cellule staminali derivate sia da tessuto fetale che da cellule adulte, oppure possiamo usare precursori più differenziati specifici per cellule del sistema nervoso centrale, e possiamo testarle sia in modelli animali che in studi clinici. Ma abbiamo anche imparato che il midollo spinale umano è molto più complicato di quanto vorremmo che fosse. Crescere e trapiantare cellule non è sufficiente: devono sopravvivere ed integrarsi, e non siamo ancora bravi a farglielo fare.
Ora sappiamo anche che potrebbero esserci diversi modi per riparare il midollo spinale. La crescita di circuiti per colmare la lesione e connettere gli assoni sottostanti con quelli sopra è solo un'opzione. La maggior parte delle persone con una lesione del midollo spinale (anche se tale lesione è completa) ha una lesione da contusione. Ciò significa che il cordone viene schiacciato, anziché tagliato, e alcuni assoni nel sito della lesione vengono risparmiati. Quindi un altro modo per ripristinare la funzione potrebbe essere quello di migliorare i circuiti che sono ancora presenti. Ad esempio, potresti aumentare la trasmissione neurale migliorando l'isolamento degli assoni rimanenti. Oppure potresti provare a modulare l'infiammazione per incoraggiare uno stato pro-rigenerativo. Potrebbero esserci molti modi per migliorare la funzione e diversi approcci coinvolgono diverse popolazioni di cellule staminali. In questo momento, nessuna singola cellula o percorso si distingue come la soluzione migliore.
Cosa hai imparato dagli studi clinici?
Sono già andati avanti abbastanza prove da sapere che il profilo di sicurezza è buono, la tollerabilità è stata buona e ci sono stati sentori di potenziali miglioramenti nel recupero della funzione. Sembra tutto molto promettente. Ma abbiamo un paio di problemi aggiuntivi.
Uno è l'enorme variabilità nelle lesioni che le persone subiscono: quale area del midollo spinale; quali funzioni sono maggiormente interessate; e quanto è grande la lesione. Questa è l'ultima cosa che vuoi in una sperimentazione clinica: vuoi che tutti questi fattori siano replicabili. Quindi una cosa davvero cruciale è stratificare in modo intelligente e rigoroso i potenziali partecipanti, in modo da selezionare le persone per le sperimentazioni che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dalla terapia che stai cercando di testare.
C'è anche il problema che alcune persone sperimentano un recupero spontaneo da una lesione del midollo spinale, e in un piccolo studio è quasi impossibile separare la vera riparazione funzionale dalla felice coincidenza. Il campo dovrà lottare con questo fino a quando non arriveremo a studi clinici su larga scala, ma non possiamo fare più studi clinici su 600 persone ogni anno: semplicemente non abbiamo un numero sufficiente di partecipanti disponibili. C'è anche il rischio che una serie di fallimenti in breve successione scoraggi pazienti e potenziali partner commerciali in futuro. Quindi, quando pensiamo di eseguire studi clinici, dobbiamo davvero pensare attentamente a quale tipo di terapie cellulari hanno le maggiori possibilità di successo, in quali gruppi di persone, con quali obiettivi e mirare a loro il più vicino possibile.
Dove si inserisce il tuo lavoro in questo?
Stiamo cercando di capire quanta variazione c'è tra le linee di cellule staminali. Quando lavori con la terapia cellulare e ti muovi verso una sperimentazione clinica, devi essere in grado di misurare l'identità, la purezza e la potenza delle cellule che stai utilizzando. Devi sapere che le cellule che hai testato su modelli animali avranno gli stessi effetti quando le darai alle persone. Abbiamo testato dieci linee cellulari e abbiamo riscontrato un'enorme variazione nel fatto che le linee producano una riparazione funzionale o meno. Quindi, anche se pensi di avere la stessa cosa, se è una linea cellulare diversa, non avrà necessariamente lo stesso effetto.
Con così tante incognite, siamo davvero pronti per le prove nelle persone?
C'è dibattito nel campo su questo. Hai bisogno di sapere e capire tutto prima di entrare in ambito clinico, o hai solo bisogno di fare il grande passo e vedere se possiamo migliorare le persone?
Penso che dobbiamo continuare ad andare avanti con studi di fase I e II piccoli, davvero ben controllati e ben progettati che possono testare diversi tipi di cellule e convalidare le prime misure di esito, perché il lavoro sugli animali fornisce informazioni limitate. Il circuito è fondamentalmente diverso negli umani e nei roditori, quindi penso che ci sia un crescente riconoscimento che dovremo andare avanti e fare gli esperimenti sugli umani.
Ora è più facile perché sappiamo che puoi fare sperimentazioni cliniche su persone che vivono con lesioni del midollo spinale e fornire una terapia cellulare al midollo spinale senza peggiorare la loro situazione. Questa era la grande paura di tutti, ma fortunatamente non è stata realizzata. Questo è estremamente incoraggiante perché, alla fine, abbiamo bisogno di mettere cellule umane negli esseri umani per capire cosa accadrà.
ENGLISH
Neuroscientist Aileen Anderson explains why cell therapy to bridge severed neurons has proved more difficult than expected.
The potential to use stem cells to restore a spinal cord damaged by injury or disease holds irresistible allure. But repairing this seemingly simple circuitry has proved much more complicated than most people anticipated. Neuroscientist Aileen Anderson, who directs the Sue & Bill Gross Stem Cell Research Center at the University of California, Irvine, spoke to Nature about where the field stands.
How could stem-cell therapy help someone with a spinal-cord injury?
Around one-third of all US spinal-cord injuries are complete, which means that motor instructions coming down from the brain cannot cross the site of injury to the muscles, and sensory information from below cannot reach the brain. So if you have a mid-thoracic spinal-cord injury, you’ve disrupted not just sensory and motor function at that level — which in this case would affect the chest and abdomen — but also the signals that flow through it, such as those to and from the legs.
People have long thought we should be able to patch that gap in the circuitry — just replace the cells that are lost and provide a path for signals to flow again. It looked like a straightforward way to intervene.
How straightforward has it been to put into practice?
As a field, we’ve made tremendous progress. We can use stem cells derived either from fetal tissue or from adult cells, or we can use more differentiated precursors specific to cells in the central nervous system, and we can test them in both animal models and clinical trials. But we’ve also learnt that the human spinal cord is much more complicated than we would like it to be. Growing and transplanting cells is not enough — they have to survive and they have to integrate, and we are not good at getting them to do that yet.
We also now know that there might be different ways to repair the spinal cord. Growing circuitry to bridge the injury and connect the axons below it with those above is just one option. Most people with a spinal-cord injury (even if that injury is complete) have a contusion injury. That means the cord is crushed, rather than cut, and some axons at the injury site are spared. So another way to restore function might be to improve the circuitry that is still there. You could boost neural transmission by improving the insulation of the remaining axons, for instance. Or you could try to modulate inflammation to encourage a pro-regenerative state. There could be lots of ways to improve function, and different approaches involve different stem-cell populations. Right now, no single cell or pathway stands out as the best solution.
What have you learnt from clinical trials?
Enough trials have gone forward already that we know the safety profile is good, the tolerability has been good, and there have been inklings of potential for improvements in recovery of function. That all looks very promising. But we have a couple of additional issues.
One is the enormous variability in the injuries that people sustain: what area of the spinal cord; what functions are most affected; and how large the injury is. That’s the last thing you want in a clinical trial — you want all of those factors to be replicable. So a really crucial thing is to intelligently and tightly stratify potential participants, so that you’re selecting people for trials who are most likely to benefit from the therapeutic that you’re trying to test.
There’s also the problem that some people experience spontaneous recovery from spinal-cord injury, and in a small trial it’s nearly impossible to separate true functional repair from happy coincidence. The field is going to struggle with that until we get to larger-scale clinical trials, but we can’t do multiple 600-person clinical trials every year — we just don’t have a large enough number of participants available. There’s also a risk that a bunch of failures in short succession will put off patients and potential commercial partners in the future. So when we’re thinking about running clinical trials, we really need to think carefully about what kind of cell therapies have the greatest chances of success, in what groups of people, with what endpoints, and target them as closely as possible.
Where does your work fit into this?
We’re trying to understand how much variation there is between stem-cell lines. When you’re working with cell therapeutics and moving towards a clinical trial, you have to be able to measure the identity, purity and potency of the cells you’re using. You have to know that the cells that you’ve tested in animal models will have the same effects when you give them to people. We’ve tested ten cell lines, and have found huge variation in whether lines yield functional repair or not. So even if you think you have the same thing, if it’s a different cell line, it’s not necessarily going to have the same effect.
With so many unknowns, are we really ready for trials in people?
There’s debate in the field about that. Do you need to know and understand everything before you move into the clinical setting, or do you just need to take the plunge and see whether we can make people better?
I think we need to continue to go forwards with small, really well-controlled and well-designed phase I and phase II trials that can test different cell types and validate early outcome measures, because animal work provides limited information. The circuitry is fundamentally different in humans and rodents, so I think there’s increasing recognition that we’re going to have to go ahead and do the human experiments.
It’s easier now because we know that you can do clinical trials in people who are living with spinal-cord injury and deliver a cell therapeutic to the spinal cord without making their situation worse. That was everybody’s big fear, but fortunately it’s not been realized. That’s extremely encouraging because, at the end of the day, we need to put human cells into humans to understand what’s going to happen.
Da:
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02623-2
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