I ratti talpa ciechi usano il DNA spazzatura per combattere il cancro / Blind Mole Rats Use Junk DNA to Combat Cancer
I ratti talpa ciechi usano il DNA spazzatura per combattere il cancro / / Blind Mole Rats Use Junk DNA to Combat Cancer
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /
Reported by Dr. Giuseppe CotellessaReported by Dr. Giuseppe Cotellessa
L'attivazione dei retrotrasposoni nelle cellule cancerose degli animali innesca una risposta immunitaria innata che innesca la morte cellulare.
I retrotransposoni sono sequenze di DNA che possono muoversi nel genoma copiandosi dalle loro trascrizioni di RNA e reinserindosi in nuove posizioni. Conosciuti anche come geni che saltano, questi elementi del DNA, che possono essere i resti di antiche infezioni virali, sono generalmente pensati per fornire poco o nessun beneficio all'ospite e possono persino causare mutazioni dannose. Tuttavia, i ratti talpa ciechi ( Spalax spp.) usano questi pezzi del cosiddetto DNA spazzatura per proteggersi dal cancro, riporta uno studio su Nature Immunology la scorsa settimana (23 settembre), una scoperta che secondo gli esperti potrebbe avere implicazioni per i trattamenti umani.
"Il documento descrive un'importante nuova visione meccanicistica sul modo in cui si possono innescare segnali infiammatori nelle cellule tumorali per ucciderle direttamente o renderle vulnerabili alle terapie antitumorali", afferma il biologo oncologico Stephen Baylin della Johns Hopkins School of Medicine, che non è stato coinvolto nella ricerca. "L'importanza di esso è davvero molto profonda."
I ratti talpa ciechi sono piccoli roditori sotterranei pelosi che possono vivere fino a 20 anni, circa 10 volte più a lungo di un topo di dimensioni simili. Questa insolita longevità è spiegata in parte dalla resistenza naturale dell'animale al cancro, mediata dall'inizio diffuso della morte cellulare tra le cellule precancerose in rapida proliferazione. La morte cellulare è innescata dall'aumento della produzione della citochina infiammatoria interferone beta (IFN-β), ma non era noto cosa causasse l'aumento di IFN-β.
"Sembrava quasi che ci fosse una sorta di meccanismo di conteggio [cellule] . . . le cellule si dividono un certo numero di volte e poi questo meccanismo viene attivato e uccide le cellule", afferma Vera Gorbunova, che studia la biologia dell'invecchiamento all'Università di Rochester ed il cui gruppo ha descritto la morte cellulare concertata in talpe cieche nel 2012. Ma le analisi dei probabili meccanismi di conteggio hanno portato solo a vicoli ciechi, spiega. Se non fosse stato per un altro progetto nel suo laboratorio sull'attivazione del retrotrasposone legato all'età, il gruppo potrebbe essere rimasto perplesso.
Per impedire ai retrotrasposoni di saltare intorno al genoma e causare mutazioni, vengono normalmente messi a tacere dalla metilazione del DNA, una modificazione epigenetica che sopprime l'attività genica. Ma quando i mammiferi invecchiano, dice Gorbunova, questo meccanismo epigenetico fallisce ed i retrotrasposoni si risvegliano e causano il caos. È importante sottolineare che studi su cellule umane e di topo hanno dimostrato che l'attivazione del retrotrasposone non solo induce la produzione di IFN-β, ma può avere effetti antitumorali innescando la morte cellulare. Questi risultati suggeriscono che l'attivazione del retrotrasposone è "un'arma a doppio taglio", afferma Gorbunova, e indicano un possibile meccanismo di morte cellulare concertata nei ratti talpa.
Abbastanza sicuro, quando il gruppo ha confrontato le cellule di ratto talpa cieca che si stavano dividendo normalmente con quelle coltivate per replicarsi più velocemente e quindi entrare nella morte cellulare concertata, hanno scoperto che gli RNA dei retrotrasposoni erano molto abbondanti nelle cellule che stavano per morire, così come l'IFN-β. Anche il livello di DNA metiltransferasi, un enzima che metila il DNA, era inferiore nelle cellule a replicazione più rapida rispetto alle cellule di controllo. Il trattamento delle cellule di ratto talpa con farmaci antiretrovirali, che impediscono la copia dei retrotrasposoni, ha impedito la morte cellulare concertata.
Il gruppo ha continuato a dimostrare che l'aumento della produzione di IFN-β ha indotto una via di segnalazione immunitaria innata necessaria per la morte cellulare concertata e che se le cellule di ratto talpa non avessero questa capacità di segnalazione, potrebbero essere stimolate a formare tumori molto più rapidamente di quanto cellule con segnalazione intatta quando trapiantate in topi vivi.
Infine, il gruppo ha dimostrato che nelle cellule tumorali umane coltivate, l'abbassamento artificiale del livello della DNA metiltransferasi DNMT1 o l'aumento del livello dei retrotrasposoni mediante la trasfettazione nei geni dei retrotrasposoni potrebbe ridurre la proliferazione. Ciò suggerisce che anche se gli esseri umani non hanno evoluto lo stesso meccanismo di resistenza al cancro dei ratti talpa ciechi, il nostro apparato cellulare correlato potrebbe potenzialmente essere ottimizzato per curare i tumori, afferma Gorbunova.
Il lavoro è stato "fatto magnificamente con osservazioni molto interessanti", afferma il ricercatore sul cancro Jian Xu dell'UT Southwestern Medical Center che non ha partecipato alla ricerca. "È un po' controintuitivo perché abbiamo imparato molto sul motivo per cui ai mammiferi ed ad altre specie piace mantenere inattivi i retrotrasposoni", dice, ma le talpe cieche hanno "in realtà sfruttato [retrotrasposoni] a loro vantaggio, per eliminare le cellule precancerose e prevenire la trasformazione del cancro”.
Se i ricercatori riescono a capire come i ratti talpa ciechi raggiungono questo equilibrio di attivazione del retrotrasposone, dice Xu, potrebbe essere possibile sviluppare un trattamento che "massimizzi gli effetti benefici senza generare quelli dannosi".
ENGLISH
Activation of retrotransposons in the animals’ cancerous cells sets off an innate immune response that triggers cell death.
Retrotransposons are DNA sequences that can move about the genome by copying themselves from their RNA transcripts and reinserting into new locations. Also known as jumping genes, these DNA elements, which may be the remnants of ancient viral infections, are generally thought to provide little or no benefit to the host and can even cause harmful mutations. However, blind mole rats (Spalax spp.) use these pieces of so-called junk DNA to protect itself from cancer, reports a study in Nature Immunology last week (September 23)—a discovery that experts say may have implications for human treatments.
“The paper describes an important new mechanistic insight into the way one can trigger inflammatory signals in cancer cells to either kill them directly or make them vulnerable to cancer-killing therapies,” says cancer biologist Stephen Baylin of Johns Hopkins School of Medicine, who was not involved in the research. “The importance of it is really quite profound.”
Blind mole rats are small, furry, subterranean rodents that can live up to 20 years—roughly 10 times as long as a similarly sized mouse. This unusual longevity is explained in part by the animal’s natural resistance to cancer, mediated by the widespread initiation of cell death among rapidly proliferating precancerous cells. The cell death is triggered by increased production of the inflammatory cytokine interferon beta (IFN-β), but what causes IFN-β to ramp-up was unknown.
“It almost looked as if there was some kind of [cell] counting mechanism . . . cells divide a number of times and then this mechanism is triggered and kills the cells,” says Vera Gorbunova, who studies the biology of aging at the University of Rochester and whose team described concerted cell death in blind mole rats in 2012. But analyses of likely counting mechanisms only led to dead-ends, she explains. Had it not been for another project in her lab on age-related retrotransposon activation, the team may have remained stumped.
To stop retrotransposons from jumping around the genome and causing mutations, they are normally silenced by DNA methylation, an epigenetic modification that suppresses gene activity. But as mammals age, says Gorbunova, this epigenetic mechanism fails, and retrotransposons wake up and cause havoc. Importantly, studies in human and mouse cells had shown that retrotransposon activation not only induces IFN-β production, it can have anti-tumor effects by triggering cell death. These findings suggest retrotransposon activation is “a double-edged sword,” says Gorbunova, and they point to a possible mechanism of concerted cell death in mole rats.
Sure enough, when the team compared blind mole rat cells that were dividing normally with those cultured to replicate faster and thus enter concerted cell death, they found retrotransposon RNAs were highly abundant in the soon-to-die cells, as was IFN-β. The level of DNA methyltransferase, an enzyme that methylates DNA, was also lower in the faster replicating cells than in the control cells. Treating the mole rat cells with antiretroviral drugs, which stop retrotransposons copying themselves, prevented concerted cell death.
The team went on to show that the boost in IFN-β production induced an innate immune signaling pathway that was necessary for concerted cell death, and that if mole rat cells lacked this signaling ability, they could be stimulated to form tumors far more readily than cells with intact signaling when transplanted into live mice.
Lastly, the team showed that in cultured human cancer cells, artificially lowering the level of the human DNA methyltransferase DNMT1 or boosting the level of retrotransposons by transfecting in retrotransposon genes could curtail proliferation. This suggests that even though humans have not evolved the same cancer resistance mechanism as blind mole rats, our related cellular machinery could potentially be tweaked to treat cancers, says Gorbunova.
The work was “beautifully done with very interesting observations,” says cancer researcher Jian Xu of UT Southwestern Medical Center who did not participate in the research. “It’s a little bit counterintuitive because we’ve learnt a lot about why mammals and other species like to keep retrotransposons inactive,” he says, but blind mole rats have “actually leveraged [retrotransposons] for their benefit—to eliminate the premalignant cells and prevent cancer transformation.”
If researchers can figure out how blind mole rats achieve this balance of retrotransposon activation, Xu says, it may be possible to develop a treatment that “maximizes the beneficial effects without generating the deleterious [ones].”
Da:
https://www.the-scientist.com/news-opinion/blind-mole-rats-use-junk-dna-to-combat-cancer-69262?utm_campaign=TS_DAILY_NEWSLETTER_2021&utm_medium=email&_hsmi=165802913&_hsenc=p2ANqtz--nXW-i3m66zJTH32rm9NQRISOKmMIWVTR5W1hheeDmy36kolCXFu7Mj4OCxtHXHSoR6P_Y0sBt2gxUDt_NGjpxmfNyvCHgOa1ayYHLNvoEZ9oqrBQ&utm_content=165802913&utm_source=hs_email
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