Il danno al DNA rende il pesce zebra sonnolento / DNA Damage Makes Zebrafish Sleepy

Il danno al DNA rende il pesce zebra sonnolento. / DNA Damage Makes Zebrafish Sleepy. The process of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un'illustrazione dei risultati dello studio in cui, durante le ore di veglia (in alto), un accumulo di danni al DNA nei neuroni aumenta la stanchezza. La proteina Parp1 (caschi gialli) rileva e contrassegna le rotture del DNA nelle cellule, guida il sonno e recluta i sistemi di riparazione (caschi verdi e blu, in basso). Durante il sonno, i sistemi di riparazione del DNA riparano le rotture. Sullo sfondo, il rosso è il soma (corpo cellulare), il blu il nucleolo ed il verde i siti di danno al DNA. /  An illustration of the study’s findings in which, during waking hours (top), a buildup of DNA damage in neurons increases tiredness. The Parp1 protein (yellow helmets) senses and marks DNA breaks in cells, drives sleep, and recruits repair systems (green and blue helmets, bottom). During sleep, the DNA repair systems repair the breaks. In the background, red is the soma (cell body), blue the nucleolus, and green is sites of DNA damage.

Uno studio ha scoperto che l'accumulo di una proteina di riparazione del DNA nelle cellule cerebrali stimola il sonno nei pesci e risultati simili nei topi suggeriscono che il meccanismo è diffuso negli animali.

 Catturare alcune riparazioni di z in un giorno di danni al DNA dei neuroni, almeno nel pesce zebra. Mentre i pesci sono svegli, si accumulano danni al DNA che, attraverso un accumulo della proteina di riparazione del DNA Parp1, innescano il sonno, secondo uno studio pubblicato su Molecular Cell. 

Lo studio è "fondamentale nel fornire prove sul sonno e sul suo ruolo nel danno e nella riparazione del DNA", scrive l'anestesista Siu Wai Choi dell'Università di Hong Kong in una e-mail a The Scientist. Choi ha condotto uno studio precedente che ha stabilito un legame tra la privazione del sonno ed il danno al DNA, ma non è stato coinvolto nella ricerca attuale. 

Le cellule affrontano abitualmente lo stress, come l'esposizione alle radiazioni, che possono danneggiare il loro DNA. Le cellule quindi hanno un arsenale di proteine ​​riparatrici per riparare il DNA o, se è irreparabile, innescare la morte cellulare. Il neuroscienziato Lior Appelbaum ed il suo gruppo della Bar-Ilan University in Israele avevano precedentemente scoperto che il danno al DNA aumenta durante il giorno e diminuisce durante la notte, suggerendo che il sonno potrebbe aiutare a riparare questo danno. Nel nuovo studio, hanno studiato se il danno al DNA è la ragione per cui il pesce zebra e, per estensione, forse altri animali, dormono. Quando il postdoc David Zada ​​e altri autori hanno indotto danni al DNA nei neuroni delle larve di zebrafish inducendo l'attività neuronale o utilizzando le radiazioni UV, i pesci hanno dormito più a lungo. "Fa stancare il pesce", dice Appelbaum. 

Etichettando le proteine ​​di riparazione nelle larve di zebrafish vive con marcatori fluorescenti ed utilizzando l'imaging in tempo reale, i ricercatori hanno scoperto che durante il sonno, le proteine ​​di riparazione vengono reclutate nei siti di danno al DNA nei neuroni del pallio dorsale, l'equivalente di zebrafish della neocorteccia del cervello. "Il sonno ha aumentato il raggruppamento delle proteine ​​di riparazione al danno del DNA e la riparazione indotta è diventata più efficiente" rispetto alla veglia, afferma Appelbaum.

Successivamente, i ricercatori hanno voluto comprendere meglio la connessione tra il danno al DNA ed il sonno. Parp1 rileva il danno al DNA e recluta proteine ​​​​di riparazione per riparare le rotture, quindi Appelbaum ha ipotizzato che potrebbe fungere da sensore per attivare il sonno. In effetti, i ricercatori hanno osservato che il raggruppamento di Parp1 sulla cromatina nel cervello aumenta durante il giorno e si riduce al livello di base entro la fine della notte. Quando hanno aumentato i livelli di Parp1 nelle larve di zebrafish, le larve hanno dormito più a lungo, ma quando Parp1 è stato inibito, le larve hanno dormito per un periodo di tempo più breve, anche se hanno recuperato il sonno perduto una volta che l'inibitore è stato ritirato. Nelle larve trattate con l'inibitore di Parp1, si è accumulato più danno al DNA sia durante il giorno che durante la notte rispetto alle larve in cui Parp1 ha funzionato normalmente. 

Complessivamente, questi dati suggeriscono che il danno al DNA, Parp1 e l'impulso fisiologico a dormire aumentano durante il giorno, afferma Appelbaum. Poi, “Parp1, a una soglia specifica, guida il sonno e dice al cervello: devi dormire. Altrimenti, abbiamo troppi danni al DNA e la cellula forse inizierà a degenerare”. Durante il sonno, il danno al DNA viene quindi riparato in modo più efficiente rispetto a quando il pesce è sveglio. Il modo in cui Parp1 segnala la necessità di dormire è qualcosa che il gruppo sta cercando di svelare in seguito, aggiunge Appelbaum.

"Sapevamo già che il sonno era importante per la riparazione del DNA, ma non conoscevamo gli attori molecolari", afferma il neurobiologo Philippe Mourrain della Stanford University, che ha studiato le firme neurali del sonno nel pesce zebra, ma non è stato coinvolto in questo studio. “Hanno dimostrato che [Parp1] è necessario, ma anche sufficiente. Se blocchi Parp1, bloccherai la riparazione del DNA e bloccherai il sonno. Se sovraesprimi Parp1, indurrai più sonno e più riparazione del DNA. 

I ricercatori hanno anche scoperto che l'inibizione di Parp1 riduce la durata del sonno non REM nei topi adulti, indicando che lo stesso meccanismo probabilmente collega il danno al DNA, Parp1 e il sonno in questi mammiferi.  

"Hanno dimostrato che il sonno dei pesci è importante per la riparazione del DNA, [e] confermano le loro scoperte nel topo e hanno dimostrato che Parp1 induce il sonno non-REM", sottolinea Mourrain, aggiungendo che i risultati sui topi indicano che questo meccanismo deve essere presente negli esseri umani. In particolare, poiché i neuroni non vengono sostituiti durante la nostra vita, la riparazione del danno al DNA durante il sonno può essere un meccanismo per proteggere la salute neuronale, afferma. “I neuroni hanno bisogno di un programma di manutenzione rigoroso e sembra che il sonno ne faccia parte. Il sonno è fondamentale per riparare i danni che si generano durante la veglia”. Nella ricerca futura, Appelbaum afferma di sperare di scoprire se ed in che modo queste intuizioni sul sonno e sul danno al DNA si ripercuotono sulle malattie neurodegenerative, che possono essere accompagnate da disturbi del sonno.  

"Sebbene lo studio sia stato condotto su larve di zebrafish e convalidato nei topi (anziché nell'uomo), ha fornito prove inequivocabili che il sonno è intrinsecamente legato al danno ed alla riparazione del DNA", scrive Choi. "Il fatto che l'enzima sensibile al danno al DNA PARP1 sia coinvolto nella pressione del sonno conferma che il sonno regola i meccanismi di riparazione del DNA e che un sonno adeguato e di buona qualità è essenziale per la salute del cervello". 

ENGLISH

Buildup of a DNA-repair protein in brain cells spurs shut-eye in the fish, a study finds, and similar results in mice suggest the mechanism is widespread in animals.

Catching some z’s repairs a day’s damage to neurons’ DNA, at least in zebrafish.  While the fish are awake, DNA damage accumulates, which, through a buildup of the DNA repair protein Parp1, triggers sleep, according to a study published today (November 18) in Molecular Cell. 

The study is “pivotal in providing evidence regarding sleep and its role in DNA damage and repair,” writes anesthesiologist Siu Wai Choi of the University of Hong Kong in an email to The Scientist. Choi led an earlier study that established a link between sleep deprivation and DNA damage in doctors but was not involved in the current research. 

Cells routinely face stress, such as exposure to radiation, that can leave their DNA damaged. Cells therefore have an arsenal of repair proteins to mend the DNA or, if it’s irreparable, trigger cell death. Neuroscientist Lior Appelbaum and his team at Bar-Ilan University in Israel had previously found that DNA damage increases during the day and decreases during the night, suggesting that sleep could help repair this damage. In the new study, they investigated whether DNA damage is the reason why zebrafish—and, by extension, perhaps other animals—sleep. When postdoc David Zada and other authors induced DNA damage in the neurons of zebrafish larvae by inducing neuronal activity or using UV radiation, the fish slept longer. “It makes the fish tired,” says Appelbaum. 

By labeling repair proteins in live zebrafish larvae with florescent markers and using real-time imaging, the researchers found that during sleep, the repair proteins are recruited to DNA damage sites in the neurons of the dorsal pallium, the zebrafish equivalent of the brain’s neocortex. “Sleep increased the clustering of repair proteins to the DNA damage and the induced repair became more efficient” than during wakefulness, Appelbaum says.

Next, the researchers wanted to better understand the connection between DNA damage and sleep. Parp1 detects DNA damage and recruits repair proteins to mend the breaks, so Appelbaum speculated that it might act as a sensor to trigger sleep. Indeed, the researchers observed that Parp1 clustering on chromatin in the brain increases during the day and reduces to baseline level by the end of the night. When they increased levels of Parp1 in zebrafish larvae, the larvae slept longer, but when Parp1 was inhibited, the larvae slept for a shorter period of time—though they caught up on lost sleep once the inhibitor was withdrawn. In the larvae treated with the Parp1 inhibitor, more DNA damage accumulated both during the day and the night than in larvae where Parp1 functioned normally. After the drug was withdrawn in the treated embryos and they caught up on sleep, DNA damage returned to normal levels, indicating that Parp1 reduces DNA damage in neurons and that even when DNA is intensely damaged, and larvae without functioning Parp1 don’t sense the need to sleep. 

Altogether, these data suggest that DNA damage, Parp1, and the physiological urge to sleep all increase during the day, says Appelbaum. Then, “Parp1, at a specific threshold, drives sleep and says to the brain: You have to sleep. Otherwise, we have too much DNA damage and the cell maybe will start to degenerate.” During sleep, damage to DNA is then repaired more efficiently than when the fish is awake. How Parp1 signals the need to sleep is something the group is seeking to unravel next, Appelbaum adds.

“We knew already that sleep was important for DNA repair, but we didn’t know the molecular actors,” says neurobiologist Philippe Mourrain of Stanford University, who has studied the neural signatures of sleep in zebrafish but was not involved in this study. “They showed that [Parp1] is necessary, but also that it is sufficient. If you block Parp1, you will block DNA repair and block sleep. If you overexpress Parp1, you will induce more sleep and more DNA repair.” 

The researchers also found that inhibiting Parp1 reduces the length of non-REM sleep in adult mice, indicating that the same mechanism likely connects DNA damage, Parp1, and sleep in these mammals.  

“They showed that fish sleep is important for DNA repair, [and] they confirm their findings in mouse and showed that Parp1 induced non-REM sleep,” Mourrain points out, adding that the mouse results indicate this mechanism must be present in humans as well. Particularly as neurons are not replaced during our lives, DNA damage repair during sleep may be a mechanism to protect neuronal health, he says. “Neurons need a tight maintenance program, and it seems that sleep is part of it. Sleep is critical to repair the damage that is generated during wakefulness.” In future research, Appelbaum says he hopes to find out whether and how these insights into sleep and DNA damage bear on neurodegenerative diseases, which can be accompanied by sleep disturbances.  

“Although the study was conducted on zebrafish larvae and validated in mice (instead of humans) it has provided unequivocal evidence that sleep is intrinsically linked to DNA damage and repair,” writes Choi. “The fact that the DNA damage sensing enzyme PARP1 is involved in sleep pressure confirms that sleep regulates DNA repair mechanisms, and that adequate and good quality sleep is essential for brain health.” 

Da:

https://www.the-scientist.com/news-opinion/dna-damage-makes-zebrafish-sleepy-69442?utm_campaign=TS_Neuroscience%20Newsletter&utm_medium=email&_hsmi=199624157&_hsenc=p2ANqtz-8kXyVv9ywN9q9DfjK3dJcfxCmVVyQSbzmesxa5icJChverx_nI3BOk9-9tsQImlpc4sAtK9_Iaa5HrSxcTWZ2_FPG9lNPsKyzdE_x2oSkRKu1SbB0&utm_content=199624157&utm_source=hs_email