Overview of the vendor qualification tests / Panoramica dei test di qualificazione dei fornitori

Overview of the vendor qualification tests / Panoramica dei test di qualificazione dei fornitori

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Introduction

Vendor (or supplier) qualification (VQ) is the process of determining a vendor’s capability to fulfill the specified requirements of necessary products or services. For manufacturing of cell therapies, necessary goods and services can cover a broad range, including raw material selection, aseptic filling, manufacturing, formulation and cryopreservation services, analytical assays, kitting services, and cold chain distribution. The VQ process informs all involved parties that the products and services meet the acceptable criteria for identity, quality, and purity, and provides assurance that the product and service consistently meet the specified GMP requirements. The cell therapy industry is in its nascent stage, currently with minimal standardized regulatory policies or guidelines for VQ. However, most manufacturing entities (sponsors and contract development and manufacturing organizations) adhere to standards established by the FDA, the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH E6 R2 and ICH Q10), and the International Organization for Standardization (ISO). Unfortunately, these agencies provide minimal details on VQ programs specifically for cell therapy manufacturers, requiring these manufacturers to establish a robust VQ program as a first step in monitoring, identifying, and mitigating vendorassociated risks. 

A typical VQ process can be divided into 4 steps: 

1. Define vendor requirements and develop a vendor questionnaire 

2. Compile a list of potential vendors and evaluate capabilities to identify the top candidates.

3. Conduct a comprehensive audit and choose appropriate vendors 

4. Develop and implement vendor requalification plan 

Define vendor requirements 

The first step in a vendor evaluation begins with defining vendor requirements and designing a comprehensive questionnaire. Vendor requirements should address several varied attributes. The questionnaire should also address other significant vendor policies such as change control management (e.g., changes in internal suppliers and production locations; change notification policy timing and exceptions). In the end, the vendor’s responses to the questions should help assign risk levels to several key areas including the vendor’s process performance and quality management system, corrective action and preventive action (CAPA) system, and change management system (CMS). (See below, compile a list of potential vendors and assess their capabilities).

Compile a list of potential vendors and assess their capabilities The next steps include developing a list of relevant vendors of the raw materials and determining each vendor’s capabilities and other attributes based on their responses to the questionnaire. While the questionnaires are being completed by potential vendors, the internal team conducts a further internal assessment focusing on a literature review, the vendor’s technical capabilities, the vendor’s regulatory history (e.g., FDA 483 documents, recalls, warnings, etc.), the vendor’s annual reports, and any previous or current client references. Upon receipt of the completed vendor questionnaire, the quality assurance (QA) team of the manufacturing entity reviews the questionnaire for completeness and acceptability within a specified time period from receipt. Any identified concerns arising from the internal research or the questionnaire triggers a written response to the vendor’s QA team requesting specific clarifications needed to make a final selection. Once all questions are answered satisfactorily, the initial evaluation process is complete, resulting in a narrowed vendor list. The evaluation also highlights specific items that require close scrutiny in the audit phase. An important step in this exercise includes evaluation of a vendor’s own supply chain strategy. This relates to understanding the quality and origin of vendor’s raw materials, business continuity, and contingency plans for uninterrupted supply. One of the worst scenarios facing a cell therapy manufacturer is the need to replace or substitute a raw material during clinical trials. Likewise, once a product is commercialized, the manufacturer needs to closely monitor the raw material supplies in order to avoid delays in production. The supply chains for manufacturing specific cell therapies can be quite complex and require overseeing of a large number of suppliers. A risk-based approach to this oversight can simplify that task. A risk-based strategy would evaluate the individual raw materials based on their criticality to the manufacturing process, leading to a framework that allows the manufacturers to assign risk levels to the supplier’s capabilities. This approach also allows manufacturers to better allocate time and resources to monitor the materials after commercialization. .

Conduct audits and choose final vendor(s)

This narrowed group of vendors moves to the next evaluation step. This process known as an audit, is ideally conducted by a cross-functional team that includes members from QA, process development, manufacturing, and analytical development as well as other technical experts. It is best practice for the manufacturing entity to have a standard operating procedure (SOP) to assess vendor capabilities and attributes under a variety of audit levels. The type of audit conducted is based on many criteria including past relationships with the vendor, the longevity of the approval status, whether the vendor supplies critical or non-critical products or services, and risk assessment strategies of the manufacturing entity. Several types of auditing processes exist that are categorized by levels of stringency: 

1. No audit or check list–minimal impact materials 

2. Retrospective audit–qualification based on past performance 

3. Paper audit–qualification by an audit check list 

4. On-site audit The types of audits and the frequency of audits required must be defined in the specific VQSOP. It is also common practice to define ongoing audit frequencies in a requalification plan (see below, develop a vendor requalification plan). Once the audit is complete, the audit team generates an assessment covering the suitability of the supplier’s facility and its quality management systems, the supplier’s staff and departmental organization (both staff levels and skill sets), a review of the supplier’s documentation procedures (e.g., relevant SOPs), and a review of the supplier’s supply chain. In some instances, it might be appropriate to ask the supplier to manufacture a test lot of the raw material prior to final selection. Once the assessment is complete, the QA team along with designated personnel makes the final vendor selection(s). When a vendor is “Approved”, QA updates the Approved Vendor and Supplier List and issues a letter of approval to the vendor. If the vendor is deemed “Not Approved”, the QA team will collaborate with relevant departments to determine what additional information and steps are required to qualify the vendor. Non-approved vendors can be reconsidered if they provide additional information or put a Corrective Action and Preventative Action (CAPA) in place. If such vendor responses are satisfactory, the vendor may be “Approved”. If the responses are not satisfactory or the vendor is not willing to make appropriate changes, they will remain “Not Approved”. In certain exceptions (e.g., additional information is not available or there is no immediate alternative), a risk assessment plan is put in place to determine if the vendor can be used until further required actions are taken to avoid a shutdown of the manufacturing activities. 

A Quality Agreement is then put in place for all approved vendors. 

Develop a vendor requalification plan After the VQ process and final vendor selection, a plan and SOP is developed for vendor requalification using defined and preestablished intervals. While the initial VQ process involves a detailed evaluation of a vendor’s attributes and capabilities, a clinical and commercial manufacturing program’s success relies on VQ as an ongoing process, with regular supplier meetings and audits to maintain the highest quality of products and services. The requalification plan defines the types and frequency of audits and is shared with the vendor. The requalification plan also identifies instances that would trigger additional audits, such as a change in manufacturing location, addition of new plants or warehouses, moving operations to another country, and a change in raw materials due to a global shortage of existing raw materials.

Costs associated with VQ process

The financial impact of vendor qualification is high, potentially adding to the cost of new commercial cell therapies. An estimated $130–150 million (USD) is spent annually for on-site and remote new vendor qualification assessments.  These costs do not include the cost of periodically requalifying existing vendors or the indirect costs of distributing and evaluating requests for information.

Summary 

The high-level regulatory requirements established by the FDA, ICH, and ISO are useful, but lack standardization and specificity for implementing a VQ program for cell therapy manufacturing. This results in highly variable and labor-intensive VQ programs and processes, which can lead to delays and increased cost burdens to cell therapy products. Until the cell therapy industry establishes standards to streamline the VQ process, a current best practice requires a collaborative relationship based on open and timely conversations, clearly defined expectations during the qualification process, and a plan to manage risk and achieve success for both parties.

ITALIANO

Introduzione

La qualifica del venditore (o fornitore) (VQ) è il processo per determinare la capacità di un fornitore di soddisfare i requisiti specificati di prodotti o servizi necessari. Per la produzione di terapie cellulari, i beni ed i servizi necessari possono coprire un'ampia gamma, compresa la selezione delle materie prime, il riempimento asettico, i servizi di produzione, formulazione e crioconservazione, i saggi analitici, i servizi di kitting e la distribuzione della catena del freddo. Il processo VQ informa tutte le parti coinvolte che i prodotti ed i servizi soddisfano i criteri accettabili di identità, qualità e purezza e garantisce che il prodotto ed il servizio soddisfino costantemente i requisiti GMP specificati. L'industria della terapia cellulare è nella sua fase nascente, attualmente con politiche o linee guida normative standardizzate minime per VQ. Tuttavia, la maggior parte delle entità di produzione (sponsor e organizzazioni di sviluppo e produzione di contratti) aderiscono agli standard stabiliti dalla FDA, dalla Conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (ICH E6 R2 e ICH Q10) e dall'Organizzazione internazionale per la standardizzazione (ISO). Sfortunatamente, queste agenzie forniscono dettagli minimi sui programmi VQ specifici per i produttori di terapie cellulari, richiedendo a questi produttori di stabilire un solido programma VQ come primo passo per monitorare, identificare e mitigare i rischi associati ai fornitori. Un tipico processo VQ può essere suddiviso in 4 fasi:

1. Definire i requisiti del fornitore e sviluppare un questionario per il fornitore

2. Compilare un elenco di potenziali fornitori e valutare le capacità per identificare i migliori candidati.

3. Condurre un audit completo e scegliere i fornitori appropriati

4. Sviluppare e implementare un piano di riqualificazione del fornitore

Definire i requisiti del fornitore

Il primo passo in una valutazione del fornitore inizia con la definizione dei requisiti del fornitore e la progettazione di un questionario completo. I requisiti del fornitore dovrebbero riguardare diversi attributi. Il questionario dovrebbe riguardare anche altre politiche significative del fornitore, come la gestione del controllo delle modifiche (ad es. modifiche ai fornitori interni e alle sedi di produzione; tempistiche ed eccezioni delle politiche di notifica delle modifiche). Alla fine, le risposte del fornitore alle domande dovrebbero aiutare ad assegnare i livelli di rischio a diverse aree chiave, tra cui il sistema di gestione della qualità e delle prestazioni dei processi del fornitore, il sistema di azioni correttive e preventive (CAPA) ed il sistema di gestione del cambiamento (CMS). 

Compilare un elenco di potenziali fornitori e valutarne le capacità

I passaggi successivi includono lo sviluppo di un elenco di fornitori rilevanti delle materie prime e la determinazione delle capacità di ciascun fornitore e di altri attributi in base alle loro risposte al questionario. Mentre i questionari vengono completati dai potenziali fornitori, il gruppo interno conduce un'ulteriore valutazione interna incentrata su una revisione della letteratura, le capacità tecniche del fornitore, la storia normativa del fornitore (ad es. documenti FDA 483, richiami, avvertenze, ecc.), relazioni annuali e qualsiasi riferimento di clienti precedenti o attuali. Dopo aver ricevuto il questionario del fornitore compilato, il gruppo di assicurazione della qualità (QA) dell'entità di produzione esamina il questionario per verificarne la completezza e l'accettabilità entro un periodo di tempo specificato dalla ricezione. Eventuali problemi identificati derivanti dalla ricerca interna o dal questionario innescano una risposta scritta al team QA del fornitore chiedendo chiarimenti specifici necessari per effettuare una selezione finale. Una volta che tutte le domande hanno ricevuto una risposta soddisfacente, il processo di valutazione iniziale è completo, risultando in un elenco di fornitori ristretto. La valutazione evidenzia anche elementi specifici che richiedono un attento esame nella fase di audit. Un passo importante in questo esercizio include la valutazione della strategia della catena di approvvigionamento di un fornitore. Ciò si riferisce alla comprensione della qualità e dell'origine delle materie prime del fornitore, della continuità aziendale e dei piani di emergenza per una fornitura ininterrotta. Uno degli scenari peggiori che un produttore di terapie cellulari deve affrontare è la necessità di sostituire o sostituire una materia prima durante gli studi clinici. Allo stesso modo, una volta che un prodotto è commercializzato, il produttore deve monitorare attentamente le forniture di materie prime per evitare ritardi nella produzione. Le catene di approvvigionamento per la produzione di terapie cellulari specifiche possono essere piuttosto complesse e richiedere la supervisione di un gran numero di fornitori. Un approccio basato sul rischio a questa supervisione può semplificare tale compito. Una strategia basata sul rischio valuterebbe le singole materie prime in base alla loro criticità per il processo di produzione, portando a un quadro che consente ai produttori di assegnare livelli di rischio alle capacità del fornitore. Questo approccio consente inoltre ai produttori di allocare meglio tempo e risorse per monitorare i materiali dopo la commercializzazione. .

Conduci audit e scegli i fornitori finali

Questo gruppo ristretto di fornitori passa alla fase di valutazione successiva. Questo processo, noto come audit, è idealmente condotto da un team interfunzionale che include membri del controllo qualità, dello sviluppo dei processi, della produzione e dello sviluppo analitico, nonché altri esperti tecnici. È buona norma per l'entità di produzione disporre di una procedura operativa standard (SOP) per valutare le capacità e gli attributi del fornitore in una varietà di livelli di audit. Il tipo di audit condotto si basa su molti criteri, tra cui le relazioni passate con il fornitore, la longevità dello stato di approvazione, se il fornitore fornisce prodotti o servizi critici o non critici e strategie di valutazione del rischio dell'entità di produzione. Esistono diversi tipi di processi di auditing classificati in base a livelli di rigore:

1. Nessun audit o lista di controllo: materiali a impatto minimo

2. Qualificazione dell'audit retrospettivo in base alla performance passata

3. Qualificazione dell'audit cartaceo mediante una check list di audit

4. Audit in loco

Le tipologie di audit e la frequenza degli audit richiesti devono essere definite nelle specifiche VQSOP. È anche pratica comune definire le frequenze di audit in corso in un piano di riqualificazione (vedi sotto, sviluppare un piano di riqualificazione del fornitore). Una volta completato l'audit, il gruppo di audit genera una valutazione che copre l'idoneità della struttura del fornitore e dei suoi sistemi di gestione della qualità, il personale del fornitore e l'organizzazione dipartimentale (sia i livelli del personale che le competenze), una revisione delle procedure di documentazione del fornitore (ad es. POS pertinenti) e una revisione della catena di approvvigionamento del fornitore. In alcuni casi, potrebbe essere opportuno chiedere al fornitore di produrre un lotto di prova della materia prima prima della selezione finale. Una volta completata la valutazione, il team QA insieme al personale designato effettua la selezione finale del fornitore. Quando un fornitore è "Approvato", il QA aggiorna l'elenco dei fornitori e dei fornitori approvati ed emette una lettera di approvazione al fornitore. Se il fornitore è ritenuto "Non approvato", il gruppo QA collaborerà con i dipartimenti competenti per determinare quali informazioni e passaggi aggiuntivi sono necessari per qualificare il fornitore. I fornitori non approvati possono essere riconsiderati se forniscono informazioni aggiuntive o mettono in atto un'azione correttiva e un'azione preventiva (CAPA). Se tali risposte del fornitore sono soddisfacenti, il fornitore potrebbe essere "Approvato". Se le risposte non sono soddisfacenti o il venditore non è disposto ad apportare le modifiche appropriate, rimarranno "Non approvate". In alcune eccezioni (ad esempio, informazioni aggiuntive non sono disponibili o non esiste un'alternativa immediata), viene messo in atto un piano di valutazione del rischio per determinare se il fornitore può essere utilizzato fino a quando non vengono intraprese ulteriori azioni necessarie per evitare la chiusura delle attività di produzione.

Viene quindi messo in atto un accordo di qualità per tutti i fornitori approvati.

Sviluppare un piano di riqualificazione del fornitore Dopo il processo VQ e la selezione finale del fornitore, viene sviluppato un piano e SOP per la riqualificazione del fornitore utilizzando intervalli definiti e prestabiliti. Sebbene il processo VQ iniziale comporti una valutazione dettagliata degli attributi e delle capacità di un fornitore, il successo di un programma di produzione clinica e commerciale si basa su VQ come processo continuo, con riunioni e audit regolari dei fornitori per mantenere la massima qualità di prodotti e servizi. Il piano di riqualificazione definisce le tipologie e la frequenza degli audit ed è condiviso con il fornitore. Il piano di riqualificazione identifica anche le istanze che attiverebbero audit aggiuntivi, come il cambio della sede di produzione, l'aggiunta di nuovi stabilimenti o magazzini, lo spostamento delle operazioni in un altro paese e un cambio di materie prime dovuto a una carenza globale di materie prime esistenti.

Costi associati al processo VQ

L'impatto finanziario della qualificazione dei fornitori è elevato e potenzialmente si aggiunge al costo delle nuove terapie cellulari commerciali. Si stima che ogni anno vengano spesi dai 130 ai 150 milioni di dollari (USD) per le valutazioni di qualificazione dei nuovi fornitori in loco e da remoto.  Tali costi non comprendono il costo di riqualificazione periodica dei fornitori esistenti o i costi indiretti di distribuzione e valutazione delle richieste di informazioni.

Riepilogo

I requisiti normativi di alto livello stabiliti da FDA, ICH e ISO sono utili, ma mancano di standardizzazione e specificità per l'attuazione di un programma VQ per la produzione di terapie cellulari. Ciò si traduce in programmi e processi VQ altamente variabili e ad alta intensità di manodopera, che possono portare a ritardi e aumento dei costi per i prodotti di terapia cellulare. Fino a quando il settore della terapia cellulare non stabilirà standard per semplificare il processo VQ, una migliore pratica attuale richiede un rapporto di collaborazione basato su conversazioni aperte e tempestive, aspettative chiaramente definite durante il processo di qualificazione e un piano per gestire i rischi e raggiungere il successo per entrambe le parti.

Da:

https://offers.the-scientist.com/hubfs/TS_PPL_Thermo%20Fisher_Cell%20Therapy_Handbook_404834/cell-therapy-handbook-thermo-fisher.pdf?hsCtaTracking=7a7c8d7d-d2d1-416c-a1be-46653605e5c9%7Cfb0a4737-d9fa-4499-a6c6-7b8283bb82d9