THE CHANGING EPIGENETIC LANDSCAPE IN CANCER / IL CAMBIAMENTO DEL PAESAGGIO EPIGENETICO NEL CANCRO

THE CHANGING EPIGENETIC LANDSCAPE IN CANCER / IL CAMBIAMENTO DEL PAESAGGIO EPIGENETICO NEL CANCRO

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

“Technological advances in methylation sequencing (methyl-seq) now allow researchers to quickly investigate methylation in regions of interest, making methylation patterns exciting potential biomarkers for cancer screening.”

 Alterations in DNA methylation patterns are among the earliest and most widespread genome changes seen in cancer. Every type of cancer has its own signature pattern of methylation, known as its methylome, which can be used to identify the cancer type and the extent of disease progression. Technological advances in methylation sequencing (methyl-seq) now allow researchers to quickly investigate methylation in regions of interest, making methylation patterns exciting potential biomarkers for cancer screening. 

Consequences of Hypoand Hypermethylation 

DNA methylation status can shed light on disease pathology. For example, broad hypomethylation of DNA associates with transcriptional activity. In tumors, hypomethylation destabilizes the genome by de-repressing repetitive sequences and increasing the likelihood of detrimental mitotic recombination. A particularly fascinating instance of the effects of hypomethylation in carcinogenesis is that of viral genome reactivation. Cells repress expression from integrated human papillomavirus genomes via methylation, keeping the viral genome in a latent state. The process of demethylation that occurs in cancer can de-repress the HPV genome and trigger re-expression, potentially driving cervical cancer progression. DNA hypermethylation also appears in cancer, typically at CpG islands— 500-1000 base pair stretches of DNA with a high frequency of cytosineguanine pairs. CpG islands occur mainly in the first exon and promoter region of human genes, and they tend to be unmethylated and thereby transcriptionally active in normal somatic cells. In cancer, however, hypermethylation of key promoter regions promotes tumorigenesis by silencing a variety of genes, including those involved in tumor suppression and DNA repair. This phenomenon was first observed in retinoblastoma, a pediatric cancer associated with very few genetic mutations. Retinoblastoma patients showed dramatic hypermethylation in the retinoblastoma tumor-suppressor gene (RB1) promoter. Hypermethylation and repression of BRCA1, a gene important for double-strand break DNA repair, occurs in breast and ovarian cancers.

Focus on miRNA

A great deal of research has also focused on the importance of cancer-associated DNA methylation changes in microRNAs (miRNAs). These 18-25 nucleotide noncoding RNAs inhibit gene translation by silencing or degrading messenger RNA molecules. miRNA expression is broadly dysregulated in cancer, with an overall downregulation observed in the majority of tumors. CpG hypermethylation occurs in some cases, including for genes with key roles in tumor suppression. Hypermethylation of the miRNA miR-124a in colon cancer de-represses its target, cell division protein kinase 6 (CDK6), an oncogene that phosphorylates and inactivates the tumor suppressor Retinoblastoma (RB) protein. Another instance of this type of miRNA silencing is found in bladder cancer, where the hypermethylation of miRNA-127 drives dysregulation of B-cell lymphoma 6 (BCL-6), an oncogenic factor. Researchers are only now beginning to understand the importance of dynamic DNA methylation in cancer. Nextgeneration technologies that enable doctors and scientists to quickly and accurately assess epigenetic modulations in individual patients have the potential to drive advances for earlier diagnosis, new therapies, and personalized treatments.

ITALIANO

"I progressi tecnologici nel sequenziamento della metilazione (metil-seq) ora consentono ai ricercatori di studiare rapidamente la metilazione nelle regioni di interesse, rendendo i modelli di metilazione interessanti potenziali biomarcatori per lo screening del cancro".

 Le alterazioni dei modelli di metilazione del DNA sono tra i primi e più diffusi cambiamenti del genoma osservati nel cancro. Ogni tipo di cancro ha il suo modello caratteristico di metilazione, noto come metiloma, che può essere utilizzato per identificare il tipo di cancro e l'entità della progressione della malattia. I progressi tecnologici nel sequenziamento della metilazione (metil-seq) ora consentono ai ricercatori di studiare rapidamente la metilazione nelle regioni di interesse, rendendo i modelli di metilazione interessanti potenziali biomarcatori per lo screening del cancro.

Conseguenze dell'ipo e dell'ipermetilazione

Lo stato di metilazione del DNA può far luce sulla patologia della malattia. Ad esempio, un'ampia ipometilazione del DNA si associa all'attività trascrizionale. Nei tumori, l'ipometilazione destabilizza il genoma de-reprimendo le sequenze ripetitive ed aumentando la probabilità di una ricombinazione mitotica dannosa. Un esempio particolarmente affascinante degli effetti dell'ipometilazione nella cancerogenesi è quello della riattivazione del genoma virale. Le cellule reprimono l'espressione dai genomi del papillomavirus umano integrato tramite metilazione, mantenendo il genoma virale in uno stato latente. Il processo di demetilazione che si verifica nel cancro può de-reprimere il genoma dell'HPV ed innescare la riespressione, guidando potenzialmente la progressione del cancro cervicale. L'ipermetilazione del DNA compare anche nel cancro, tipicamente nelle isole CpG: 500-1000 coppie di basi di DNA con un'alta frequenza di coppie di citosineguanine. Le isole CpG si trovano principalmente nel primo esone e nella regione del promotore dei geni umani e tendono ad essere non metilate e quindi trascrizionalmente attive nelle cellule somatiche normali. Nel cancro, tuttavia, l'ipermetilazione delle regioni promotrici chiave promuove la tumorigenesi silenziando una varietà di geni, compresi quelli coinvolti nella soppressione del tumore e nella riparazione del DNA. Questo fenomeno è stato osservato per la prima volta nel retinoblastoma, un tumore pediatrico associato a pochissime mutazioni genetiche. I pazienti con retinoblastoma hanno mostrato una drammatica ipermetilazione nel promotore del gene soppressore del tumore del retinoblastoma (RB1). L'ipermetilazione e la repressione di BRCA1, un gene importante per la riparazione del DNA della rottura del doppio filamento, si verificano nei tumori al seno e alle ovaie.

Concentrati sul miRNA

Molte ricerche si sono anche concentrate sull'importanza dei cambiamenti di metilazione del DNA associati al cancro nei microRNA (miRNA). Questi 18-25 RNA nucleotidici non codificanti inibiscono la traduzione genica silenziando o degradando le molecole di RNA messaggero. L'espressione di miRNA è ampiamente disregolata nel cancro, con una downregulation complessiva osservata nella maggior parte dei tumori. L'ipermetilazione di CpG si verifica in alcuni casi, anche per i geni con ruoli chiave nella soppressione del tumore. L'ipermetilazione del miRNA miR-124a nel cancro del colon de-reprime il suo bersaglio, la proteina chinasi della divisione cellulare 6 (CDK6), un oncogene che fosforila e inattiva la proteina oncosoppressore del retinoblastoma (RB). Un altro esempio di questo tipo di silenziamento del miRNA è trovato nel cancro della vescica, dove l'ipermetilazione del miRNA-127 guida la disregolazione del linfoma a cellule B 6 (BCL-6), un fattore oncogenico. I ricercatori stanno iniziando solo ora a comprendere l'importanza della metilazione dinamica del DNA nel cancro. Le tecnologie di nuova generazione che consentono a medici e scienziati di valutare in modo rapido ed accurato le modulazioni epigenetiche nei singoli pazienti hanno il potenziale per guidare i progressi per la diagnosi precoce, nuove terapie e trattamenti personalizzati.

Da:

https://f.hubspotusercontent40.net/hubfs/547446/Technology%20Networks/Landing%20Pages/Twist%20Bio/February%202022/TheScientist_eBook_MethylSeq_TwistBio_1OCT21.pdf?__hstc=8807082.074aceb79027e793890018c0152531d2.1643566337753.1656453587914.1656890798726.61&__hssc=8807082.1.1656890798726&__hsfp=1067976316&hsCtaTracking=3e26d59c-323d-48cf-9d4e-95c22ce49954%7C2b320e2a-5273-4838-9047-b5d525def7c4