La proteina neuronale può predire la neurotossicità dopo la terapia con cellule T CAR / Neuronal Protein May Predict Neurotoxicity After CAR T Cell Therapy

La proteina neuronale può predire la neurotossicità dopo la terapia con cellule T CAR / Neuronal Protein May Predict Neurotoxicity After CAR T Cell Therapy

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno dimostrato che le persone che sviluppano effetti collaterali neurotossici in seguito alla terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) per la leucemia hanno livelli elevati di una proteina chiamata catena leggera del neurofilamento (NfL).

Misurare questa proteina utilizzando un semplice esame del sangue prima, durante e dopo il trattamento potrebbe aiutare ad identificare i pazienti a maggior rischio di sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immuni (ICANS), il termine dato a questo fenomeno, e consentire loro di accedere al trattamento per prevenire complicazioni che possono variare da difficoltà di concentrazione, problemi di memoria, confusione, difficoltà di lettura e mal di testa a convulsioni, ictus e gonfiore del cervello.

L'autore principale Omar Butt, un istruttore di medicina che cura i pazienti al Siteman Cancer Center presso il Barnes-Jewish Hospital e la Washington University School of Medicine, ha detto a Inside Precision Medicine che NfL è una proteina strutturale che fa parte degli assoni dei neuroni.

"Anche un danno molto sottile ai neuroni farà aumentare i livelli di NfL", ha detto.

“Cosa stia causando questo danno [durante la terapia con cellule CAR T] rimane un mistero ed è oggetto di un'indagine attiva. Estrapolando da altre malattie neurologiche in cui vediamo aumenti di NfL, potrebbe essere direttamente dalla perdita neuronale o indirettamente da qualcosa che influenza la salute dei neuroni come una sottile infiammazione, tra le possibilità.

Butt e colleghi hanno esaminato i livelli plasmatici di NfL in 30 pazienti sottoposti a terapia cellulare diretta da CD19 e hanno scoperto che gli individui che hanno sviluppato ICANS avevano livelli medi di NfL significativamente più alti prima del trattamento rispetto a quelli che non hanno sviluppato ICANS (87,6 vs 29,4 pg/mL), con livelli rimanendo significativamente elevati per almeno 30 giorni dopo il trattamento.

Inoltre, i livelli basali di NfL erano correlati alla gravità dell'ICANS ma non erano associati a età, sesso, carico tumorale o storia di terapie neurotossiche o malattie neurologiche non oncologiche.

I ricercatori riferiscono in JAMA Oncology che la concentrazione di NfL pretrattamento prevedeva lo sviluppo di ICANS con una precisione del 96%. Questo era maggiore di quello osservato con i marcatori tradizionali utilizzati per misurare il rischio di ICANS, tra cui la conta piastrinica, la ferritina, la proteina C-reattiva, il fibrinogeno e la lattato deidrogenasi.

Sfortunatamente, questi marcatori tradizionali "sono molto aspecifici (cioè aumentano a causa di un'ampia gamma di disturbi del corpo, spesso inclusa una semplice febbre) ed in genere iniziano a cambiare solo poco prima di sviluppare sintomi correlati all'ICANS", ha affermato Butt. "Al contrario, NfL è molto specifico per un processo neurologico ed i nostri dati suggeriscono che inizia a cambiare molto prima dei marcatori tradizionali".

Crede che "con un ulteriore sviluppo, [un test per NfL] aiuterebbe i medici a dirigere risorse a volte limitate per concentrarsi sui pazienti a maggior rischio. Ciò include gli steroidi precedenti in cui accettiamo un sistema immunitario leggermente smussato per ridurre il rischio di sintomi gravi".

Sottolinea inoltre che la misurazione dei livelli di NfL potrebbe aiutare i pazienti a comprendere meglio i loro rischi personali associati alla terapia con cellule CAR T prima di iniziare il trattamento.

"Sebbene il trattamento sia spesso essenziale per controllare il tumore, avere una migliore comprensione dei rischi è un'informazione fondamentale per i pazienti e le loro famiglie", ha osservato Butt.

Ha aggiunto: "Man mano che impariamo di più su ciò che sta causando il danno ai neuroni, possiamo potenzialmente creare trattamenti più mirati che affrontano il problema sottostante senza ricorrere alla soppressione diffusa del sistema immunitario (come con gli steroidi)."

ENGLISH

Researchers from Washington University School of Medicine in St. Louis have shown that people who develop neurotoxic side effects following chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for leukemia have elevated levels of a protein called neurofilament light chain (NfL).

Measuring this protein using a simple blood test before, during, and after treatment could help to identify patients at the greatest risk for immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)—the term given to this phenomenon—and allow them to access treatment to prevent complications that may range from difficulty concentrating, memory problems, confusion, difficulty reading, and headaches to seizures, strokes, and brain swelling.

Lead author Omar Butt, an instructor in medicine who treats patients at Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine, told Inside Precision Medicine that NfL is a structural protein that makes up part of the axons of neurons.

“Even very subtle damage to neurons will cause NfL levels to increase,” He said.

“What is causing this damage [during CAR T cell therapy] remains a mystery and is under active inquiry. Extrapolating from other neurologic diseases where we see NfL elevations, it may be directly from neuronal loss or indirectly from something effecting the health of the neurons like subtle inflammation, among possibilities.”

Butt and colleagues examined plasma NfL levels in 30 patients undergoing CD19-directed cellular therapy and found that individuals who developed ICANS had significantly higher mean NfL levels prior to treatment than those who did not develop ICANS (87.6 vs 29.4 pg/mL), with levels remaining significantly elevated for at least 30 days after treatment.

Furthermore, baseline NfL levels correlated with ICANS severity but were not associated with age, sex, tumor burden, or a history of neurotoxic therapies or nononcologic neurologic disease.

The researchers report in JAMA Oncology that the pretreatment NfL concentration predicted ICANS development with 96% accuracy. This was greater than that seen with traditional markers used to measure ICANS risk, including platelet count, ferritin, C-reactive protein, fibrinogen, and lactate dehydrogenase.

Unfortunately, these traditional markers “are very non-specific (i.e. they go up due to a wide range of body ailments often including a simple fever) and typically only start to change shortly before developing symptoms related to ICANS,” said Butt. “In contrast, NfL is very specific for a neurologic process and our data suggests it starts to change well before traditional markers.”

He believes that “with further development, [a test for NfL] would help physicians direct at times limited resources to focus on patients at greatest risk. This includes earlier steroids where we accept a slightly blunted immune system to reduce the risk of severe symptoms.”

He also points out that measuring NfL levels could help patients better understand their personal risks associated with CAR T cell therapy before starting treatment.

“While the treatment is often essential to control their tumor, having a better understanding of the risks is critical information for patients and their families,” Butt remarked.

He added: “As we learn more about what is causing the damage to the neurons, we can potentially create more targeted treatments that address the underlying problem without resorting to widespread suppression of the immune system (like with steroids).”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/immunotherapies/neuronal-protein-may-predict-neurotoxicity-after-car-t-cell-therapy/