Tumore del colon retto: in 12 pazienti scompare del tutto grazie a immunoterapia ablativa / Colorectal cancer: in 12 patients it disappeared completely thanks to ablative immunotherapy

Tumore del colon retto: in 12 pazienti scompare del tutto grazie a immunoterapia ablativa  / Colorectal cancer: in 12 patients it disappeared completely thanks to ablative immunotherapy

Segnalato dal dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa

Presentato ad Asco uno studio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center che mostra come somministrando un anticorpo monoclonale anti-PD-1 sia stato possibile evitare chirurgia e chemioterapia con una risposta del 100%

Senza chirurgia, né radio o chemioterapia. Guarire del tutto è stato possibile per 12 giovani pazienti con un tumore del colon retto localmente avanzato e con un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del Dna (MMR), una condizione purtroppo associata ad una diminuzione della sopravvivenza e ad una minore risposta alla chemioterapia convenzionale.

Eppure, proprio per questa caratteristica, i pazienti hanno ottenuto una risposta del 100% al trattamento immunoterapico dostarlimab. Risultati straordinari presentati al Congresso mondiale di oncologia e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

L'instabilità dei microsatelliti e il deficit Mmr

L'instabilità dei microsatelliti è presente in circa il 10-15% dei tumori del colon e dello stomaco ed è la principale alterazione genetica riscontrata nei tumori del colon retto ereditario non poliposico (HNPCC o sindrome di Lynch). Lo status dell'instabilità dei microsatelliti è considerato un indicatore di un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del DNA (MMR).

Recenti studi hanno evidenziato che un mal funzionamento dell'MMR è un fattore predittivo per la risposta alla terapia con l'anticorpo anti PD-1, cioè si è osservata una maggior risposta all'immunoterapia rispetto ai tumori senza difetti dell'MMR. "Poiché il cancro colorettale metastatico con deficit di riparazione dei mismatch (MMR) risponde all'inibitore del Pd-1 - ha spiegato Andrea Cercek, co-direttore del Center for Young Onset Colorectal and Gastrointestinal Cancer presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center - abbiamo ipotizzato che anche quello localmente avanzato potesse essere sensibile a questo tipo di terapia fino al punto da consentire di evitare del tutto la chemioradioterapia e la chirurgia".

L'instabilità dei microsatelliti e il deficit Mmr

L'instabilità dei microsatelliti è presente in circa il 10-15% dei tumori del colon e dello stomaco ed è la principale alterazione genetica riscontrata nei tumori del colon retto ereditario non poliposico (HNPCC o sindrome di Lynch). Lo status dell'instabilità dei microsatelliti è considerato un indicatore di un deficit di funzionalità del sistema di riparazione del DNA (MMR).

Recenti studi hanno evidenziato che un mal funzionamento dell'MMR è un fattore predittivo per la risposta alla terapia con l'anticorpo anti PD-1, cioè si è osservata una maggior risposta all'immunoterapia rispetto ai tumori senza difetti dell'MMR. "Poiché il cancro colorettale metastatico con deficit di riparazione dei mismatch (MMR) risponde all'inibitore del Pd-1 - ha spiegato Andrea Cercek, co-direttore del Center for Young Onset Colorectal and Gastrointestinal Cancer presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center - abbiamo ipotizzato che anche quello localmente avanzato potesse essere sensibile a questo tipo di terapia fino al punto da consentire di evitare del tutto la chemioradioterapia e la chirurgia".

Una terapia immuno-ablativa

Tutti i 12 pazienti che hanno iniziato il trattamento hanno avuto almeno sei mesi di follow-up e hanno ottenuto una risposta clinica completa senza evidenza di tumore dalla risonanza magnetica, dalla PET, dall'endoscopia, dall'esame rettale o dalla biopsia. Ad oggi, nessun paziente ha richiesto chemioradioterapia o intervento chirurgico e nessun caso di progressione o recidiva è stato notato durante il follow-up (fino a 25 mesi). Non sono stati osservati eventi avversi gravi.

Lacrime e felicità per i pazienti

Insomma, il tumore di questi 12 pazienti è 'semplicemente' sparito. Come un bisturi virtuale, l'anticorpo monoclonale ha rimosso la neoplasia. Incredulità, felicità e gratitudine sono le sensazioni di questi giovani alfieri di quella che potrebbe rappresentare una svolta nel trattamento di questo tipo di tumore.

In un video pubblicato sul sito del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, il paziente Imtiaz racconta: "La prima cosa che ho fatto dopo aver saputo che il tumore non c'era più è stato chiamare mia madre: abbiamo pianto di felicità insieme al telefono. È una cosa che mi sta cambiando la vita".

E con un sorriso che sembra non voler finire mai, Nisha racconta del giorno in cui ha fatto gli esami di controllo dopo il trattamento: "Chiedevo ai medici dove fosse il tumore, non riuscivo più a vederlo e temevo si fosse spostato, ma poi la dottoressa Cercek mi ha detto che era scomparso del tutto: per me è stato come un miracolo".

L'impatto sulla qualità di vita

Certo si tratta di uno studio con pochi soggetti e la cautela è d'obbligo, ma le aspettative sono molto alte soprattutto per i pazienti più giovani per i quali evitare i trattamenti più aggressivi può voler dire tanto. "La chirurgia e le radiazioni hanno effetti permanenti sulla fertilità, sulla salute sessuale, sull'intestino e sulla funzionalità della vescica", ha spiegato Cercek aggiungendo: "Le implicazioni sulla qualità della vita sono sostanziali soprattutto se si considera che l'incidenza del cancro del retto è in aumento nei giovani adulti".

Le prossime frontiere

Grande entusiasmo anche da parte di Luis Alberto Diaz, responsabile della Divisione dei Tumori solidi all'Msk e coature dello studio: "Sebbene sia necessario un follow-up più lungo per valutare la durata della risposta - ha dichiarato - questo trattamento sta cambiando la pratica per i pazienti con carcinoma rettale localmente avanzato con deficit di riparazione dei mismatch (MMR)".

Il suo precedente studio aveva portato ad un cambio di paradigma nel trattamento di pazienti con questo tipo di tumore nel 2017, quando la FDA ha annunciato la prima approvazione pan-tumorale per pazienti adulti e pediatrici con tumori Mmr metastatici che sono progrediti dopo il trattamento precedente.

Questa è stata la prima approvazione 'agnostica' fatta dall'Fda. "Man mano che la nostra ricerca va avanti - ha concluso Diaz - prevediamo che l'inibitore PD-1 sarà valutato in altri tumori con deficit di riparazione dei mismatch inclusi quelli del pancreas, dello stomaco e della prostata non ancora metastatici in fase neoadiuvante, il che potrebbe aprire la porta a un approccio pan-tumorale simile nella malattia metastatica". Dostarlimab è già approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per l'uso nel trattamento del carcinoma endometriale ricorrente o avanzato con Mmr. Per il cancro del retto si tratta di un uso off-label.

Il tumore del colon retto in Italia

Nel nostro Paese, ogni anno sono stimati quasi 44mila nuovi casi di tumore del colon-retto, la seconda neoplasia più frequente nella popolazione italiana dopo quella della mammella. In circa il 20% dei casi la malattia viene purtroppo scoperta quando è già in metastasi. Non tutti i tumori del colon però sono uguali.

Una piccola quota di questi tumori, pari a circa il 5% del totale, presenta una particolare caratteristica molecolare, l'instabilità dei microsatelliti che genera un elevato carico di mutazioni nel Dna tumorale. Questo tipo di neoplasia è purtroppo associato ad una diminuzione della sopravvivenza e a una minore risposta alla chemioterapia convenzionale rispetto ai tumori del colon senza elevata instabilità dei microsatelliti.

Il tumore del colon retto colpisce soprattutto persone con più di 60 anni ed è fortemente influenzata dagli stili di vita. Infatti, i fattori di rischio più importanti sono rappresentati dalla dieta ricca di carni rosse e insaccati, dal fumo, dall'obesità e dalla scarsa attività fisica. La sopravvivenza è aumentata in modo significativo negli ultimi anni e il 65% dei pazienti sconfigge la malattia, ma quando il tumore è individuato in fase avanzata, le possibilità di sconfiggerlo sono limitate.

ENGLISH

A study by Memorial Sloan Kettering Cancer Center presented in Asco showing how by administering an anti-PD-1 monoclonal antibody it was possible to avoid surgery and chemotherapy with a 100% response

No surgery, no radio or chemotherapy. Fully curing was possible for 12 young patients with locally advanced colorectal cancer and with a deficiency in the functionality of the DNA repair system (MMR), a condition unfortunately associated with a decrease in survival and a minor response to chemotherapy conventional.

Yet, precisely because of this feature, patients achieved a 100% response to dostarlimab immunotherapy treatment. Extraordinary results presented at the World Congress of Oncology and simultaneously published in the New England Journal of Medicine by researchers at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

Microsatellite instability and the Mmr deficit

Microsatellite instability is present in approximately 10-15% of colon and stomach cancers and is the major genetic abnormality found in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC or Lynch syndrome). Microsatellite instability status is considered an indicator of a deficiency of DNA repair system (MMR) function.

Recent studies have shown that a malfunction of the MMR is a predictive factor for the response to anti-PD-1 antibody therapy, ie a greater response to immunotherapy was observed compared to tumors without MMR defects. "Because mismatch repair (MMR)-deficient metastatic colorectal cancer responds to Pd-1 inhibitor," said Andrea Cercek, co-director of the Center for Young Onset Colorectal and Gastrointestinal Cancer at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. hypothesized that even the locally advanced one could be sensitive to this type of therapy to the point of allowing chemoradiotherapy and surgery to be avoided altogether".

Microsatellite instability and the Mmr deficit

Microsatellite instability is present in approximately 10-15% of colon and stomach cancers and is the major genetic abnormality found in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC or Lynch syndrome). Microsatellite instability status is considered an indicator of a deficiency of DNA repair system (MMR) function.

Recent studies have shown that a malfunction of the MMR is a predictive factor for the response to anti-PD-1 antibody therapy, ie a greater response to immunotherapy was observed compared to tumors without MMR defects. "Because mismatch repair (MMR)-deficient metastatic colorectal cancer responds to Pd-1 inhibitor," said Andrea Cercek, co-director of the Center for Young Onset Colorectal and Gastrointestinal Cancer at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. hypothesized that even the locally advanced one could be sensitive to this type of therapy to the point of allowing chemoradiotherapy and surgery to be avoided altogether".

An immuno-ablative therapy

All 12 patients who started treatment had at least six months of follow-up and achieved a complete clinical response with no evidence of tumor from MRI, PET, endoscopy, rectal examination or biopsy. To date, no patients have required chemoradiotherapy or surgery, and no cases of progression or recurrence have been noted during follow-up (up to 25 months). No serious adverse events were observed.

Tears and happiness for the patients

In short, the tumor of these 12 patients 'simply' disappeared. Like a virtual scalpel, the monoclonal antibody removed the tumor. Disbelief, happiness and gratitude are the sensations of these young bearers of what could represent a turning point in the treatment of this type of tumour.

In a video posted on the Memorial Sloan Kettering Cancer Center website, patient Imtiaz says: "The first thing I did after learning that the tumor was gone was to call my mother: we cried of happiness together on the phone. It's something that's changing my life."

And with a smile that never seems to end, Nisha talks about the day she had her checkups after her treatment: "I used to ask the doctors where the tumor was, I couldn't see it anymore and I was afraid it had moved, but then the Dr. Cercek told me it was completely gone – it was like a miracle for me."

The impact on quality of life

Of course it is a study with few subjects and caution is a must, but expectations are very high especially for younger patients for whom avoiding the more aggressive treatments can mean a lot. "Surgery and radiation have lifelong effects on fertility, sexual health, bowel and bladder function," Cercek explained, adding: "The implications on quality of life are substantial especially given that the incidence of cancer of the rectum is increasing in young adults."

The next frontiers

Great enthusiasm also from Luis Alberto Diaz, head of the Division of solid tumors at the MSK and coature of the study: "Although a longer follow-up is necessary to evaluate the duration of the response - he declared - this treatment is changing the practice for patients with locally advanced rectal cancer with mismatch repair (MMR) deficiency".

His previous study led to a paradigm shift in the treatment of patients with this type of cancer in 2017, when the FDA announced the first pan-cancer approval for adult and pediatric patients with metastatic MMR cancers that had progressed after previous treatment. .

This was the first 'agnostic' approval made by the FDA. “As our research progresses, we anticipate that the PD-1 inhibitor will be evaluated in other mismatch repair-deficient tumors including those of the pancreas, stomach, and prostate not yet metastatic in the neoadjuvant stage. which could open the door to a similar pan-tumor approach in metastatic disease." Dostarlimab is already approved by the US Food and Drug Administration for use in the treatment of recurrent or advanced endometrial cancer with MMR. For rectal cancer this is off-label use.

Colorectal cancer in Italy

In our country, almost 44,000 new cases of colorectal cancer are estimated every year, the second most frequent neoplasm in the Italian population after breast cancer. In about 20% of cases the disease is unfortunately discovered when it is already in metastasis. However, not all colon cancers are created equal.

A small number of these tumours, equal to about 5% of the total, have a particular molecular characteristic, the instability of microsatellites which generates a high load of mutations in the tumor DNA. This type of malignancy is unfortunately associated with decreased survival and less response to conventional chemotherapy than colon cancers without high microsatellite instability.

Colorectal cancer mainly affects people over the age of 60 and is strongly influenced by lifestyles. In fact, the most important risk factors are represented by a diet rich in red meat and sausages, smoking, obesity and lack of physical activity. Survival has increased significantly in recent years and 65% of patients defeat the disease, but when the cancer is detected in an advanced stage, the chances of defeating it are limited.

Da:

https://www.repubblica.it/salute/dossier/oncoline/2022/06/06/news/tumore_del_colon_retto_in_12_pazienti_scompare_del_tutto_grazie_allimmunoterapia_ablativa_-352742957/?ref=fbpr&fbclid=IwAR1HYt2dogH5eKOtMJstPPV2Hox07UJVXr8JnmwHZBVO0SfYDUE9wdrUO-Y