La terapia genica per ART-SCID mostra risultati "sorprendenti" in 10 bambini / Gene Therapy for ART-SCID Shows “Amazing” Results in 10 Children

La terapia genica per ART-SCID mostra risultati "sorprendenti" in 10 bambini / Gene Therapy for ART-SCID Shows “Amazing” Results in 10 Children

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una nuova terapia genica si è dimostrata sicura ed efficace in 10 bambini a cui è stata recentemente diagnosticata una rara malattia da immunodeficienza. Questo disturbo, l'immunodeficienza combinata grave da deficit di artemide (ART-SCID), viene tipicamente trattato mediante trapianto allogenico di cellule ematopoietiche, ovvero con un trapianto di midollo osseo da un donatore sano, idealmente un fratello o una sorella compatibili. Poiché ART-SCID è scarsamente reattivo al trattamento convenzionale, gli scienziati dell'UC San Francisco (UCSF) hanno aperto la strada ad un nuovo approccio terapeutico, che introduce un gene funzionale per la proteina Artemis, un'endonucleasi che aiuta a riparare le rotture del DNA a doppio filamento e svolge un ruolo ruolo cruciale nello sviluppo dei linfociti B e T.

Il nuovo approccio è stato valutato in uno studio di fase I/II in cui le cellule staminali sono state raccolte dai pazienti e sottoposte a trasduzione mediante un vettore lentivirale autoinattivante. Questo vettore incorporava una copia funzionale del gene DCLRE1C, cioè il gene che codifica per la proteina Artemis. Quindi, le cellule modificate sono state reintrodotte nei pazienti.

I risultati dello studio sono apparsi di recente sul New England Journal of Medicine , in un articolo intitolato " Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID ".

"L'infusione di cellule CD34+ autologhe corrette dal gene lentivirale, preceduta da busulfan a bassa esposizione farmacologicamente mirata, nei neonati con ART-SCID di nuova diagnosi, ha prodotto cellule T e B geneticamente corrette e funzionali", hanno scritto gli autori dell'articolo. "Abbiamo scoperto che questo approccio ha ripristinato l'immunità ed era sicuro (nel contesto della malattia e di approcci alternativi) ed abbiamo concluso che sono necessari ulteriori studi".

I bambini nello studio, tutti di età inferiore ai 5 anni, vivono a casa con le loro famiglie, frequentano l'asilo nido e la scuola materna, giocano all'aperto e vivono una vita normale, ha affermato Mort Cowan, MD, professore di pediatria dell'UCSF e investigatore capo dello studio.

"Già, il decorso della loro malattia è molto migliore rispetto al trattamento tipico", ha affermato Cowan, che ha curato più di 30 bambini con ART-SCID utilizzando trapianti di midollo osseo standard. “Non ho mai visto risultati come questo in nessuno degli altri bambini. È fantastico."

La correzione genica è stata utilizzata in precedenza in pazienti con altre forme genetiche di SCID, ma il suo uso in ART-SCID è significativo perché questi pazienti di solito rispondono più male ai trapianti di midollo osseo standard. Le complicazioni possono includere rigetto dell'innesto di midollo, malattia del trapianto contro l'ospite, infezioni croniche che portano a danni agli organi, crescita stentata e morte prematura.

Quando il processo è iniziato nel 2018, il primo iscritto, "HT", era ancora un neonato. Sua nonna e custode, Laverna Shorty, ha visto HT soffrire molto nei suoi primi anni. Le condizioni di HT sono state scoperte poco dopo la sua nascita in Arizona, ed è stato trasportato in aereo all'UCSF per cure.

"HT è nato con ART-SCID, ma dopo aver superato il processo, sta vivendo una vita normale ora", ha detto Shorty. “Non è più malato. Ha scartato tutte le sue medicine. È felice e sta diventando un giovane uomo.

Il primo risultato dello studio di Fase I/II prevedeva la trasfusione sicura di cellule geneticamente corrette che si sarebbero differenziate in globuli bianchi entro 42 giorni dall'infusione. I ricercatori hanno teorizzato che i pazienti avrebbero avuto bisogno di meno chemioterapia per preparare il loro midollo alla trasfusione quando le loro stesse cellule sarebbero state utilizzate; pertanto è stato somministrato solo il 25% di una dose completa di busulfan. Il secondo risultato era la ricostituzione delle cellule T a 12 mesi, una misura della forza del sistema immunitario.

Tutti e 10 i pazienti sono stati trasfusi in modo sicuro con le proprie cellule staminali geneticamente corrette che hanno dato origine a cellule del sangue periferico corrette entro 42 giorni. Tutti e 10 stavano crescendo le proprie cellule T e B entro 12 settimane e quattro su nove (escluso un paziente che ha ricevuto un secondo trattamento) hanno raggiunto la completa ricostituzione immunitaria delle cellule T entro 12 mesi. Quattro su nove hanno anche raggiunto la piena immunità delle cellule B entro 24 mesi, consentendo loro di interrompere la sostituzione delle immunoglobuline e ricevere le vaccinazioni infantili standard. Altri tre pazienti, che sono stati seguiti per meno di 24 mesi, hanno avuto uno sviluppo promettente delle cellule B rispetto ai risultati precedenti per i pazienti trapiantati da donatore.

Un bambino ha avuto bisogno di una seconda infusione di midollo osseo corretto dal gene a causa di un'infezione persistente da citomegalovirus prima della terapia genica, ma ora è libero da infezione con una buona immunità delle cellule T e B. "Tutti i risultati sono migliori di quelli osservati in precedenza con i pazienti Artemis-SCID che hanno ricevuto trapianti di midollo osseo da donatore", ha osservato Jennifer Puck, MD, professore di pediatria dell'UCSF e co-responsabile dello studio.

“Il fatto che i pazienti nello studio raggiungano la piena immunità delle cellule T è eccezionale. Il recupero delle cellule B richiede più tempo, ma finora sembra che i pazienti abbiano anche maggiori possibilità di ricostituzione delle cellule B rispetto a un normale trapianto di midollo osseo", ha detto Puck. "Anche l'uso efficace di meno chemioterapia è una grande vittoria, riducendo al minimo gli effetti collaterali dannosi del busulfan a dose piena nei bambini piccoli".

Una migliore immunità delle cellule B potrebbe aiutare a evitare problemi come la malattia polmonare cronica che spesso si sviluppano più tardi durante l'infanzia per i pazienti ART-SCID che ricevono un trapianto di midollo osseo standard, ha aggiunto Cowan.

I bambini nella sperimentazione hanno attualmente un'età compresa tra 18 mesi e 4,5 anni; nove sono nati negli Stati Uniti e sono stati diagnosticati dopo lo screening neonatale per la SCID; uno è nato in Canada e gli è stata diagnosticata una malattia clinica all'età di cinque mesi. Quattro pazienti sono di discendenza nativa americana Navajo/Apache, dove la mutazione ART-SCID è più comune. Il follow-up mediano è stato di 31,2 mesi. Al momento della pubblicazione dello studio, sei pazienti erano stati seguiti per almeno 24 mesi.

"Siamo pionieri della terapia genica in questa malattia molto rara in questo momento, ma stiamo usando tecniche che possono essere esportate in altre situazioni e possono aiutare molte altre condizioni in tutto il mondo", ha dichiarato Puck. "Ogni nuova innovazione accade ad un paziente alla volta."

ENGLISH

A new gene therapy has been shown to be safe and effective in 10 young children who were recently diagnosed with a rare immunodeficiency disorder. This disorder, Artemis-deficient severe combined immunodeficiency (ART-SCID), is typically treated by means of allogeneic hematopoietic-cell transplantation—that is, with a bone marrow transplant from a healthy donor, ideally a matched brother or sister. Because ART-SCID is poorly responsive to conventional treatment, scientists based at UC San Francisco (UCSF) pioneered a new therapeutic approach, one that introduces a functional gene for the Artemis protein, an endonuclease that helps repair double-strand DNA breaks and plays a crucial role in the development of B and T lymphocytes.

The new approach was evaluated in a Phase I/II trial in which stem cells were harvested from the patients and subjected to transduction by means of a self-inactivating lentiviral vector. This vector incorporated a functional copy of the DCLRE1C gene, that is, the gene that encodes the Artemis protein. Then, the modified cells were reintroduced to the patients.

Results from the trial appeared recently in the New England Journal of Medicine, in an article titled, “Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID.”

“Infusion of lentiviral gene-corrected autologous CD34+ cells, preceded by pharmacologically targeted low-exposure busulfan, in infants with newly diagnosed ART-SCID, resulted in genetically corrected and functional T and B cells,” the article’s authors wrote. “We found that this approach restored immunity and was safe (within the context of the disease and alternative approaches) and conclude that further studies are warranted.”

The children in the trial—all under the age of 5—are living at home with their families, attending daycare and preschool, playing outside, and living normal lives, said Mort Cowan, MD, UCSF pediatrics professor and the trial’s lead investigator.

“Already, the course of their illness is so much better than with the typical treatment,” said Cowan, who has treated more than 30 children with ART-SCID using standard bone marrow transplants. “I’ve never seen results like this in any of the other kids. It’s amazing.”

Gene correction has been used before in patients with other genetic forms of SCID, but its use in ART-SCID is significant because these patients usually respond more poorly to standard bone marrow transplants. Complications can include rejecting the marrow graft, graft-vs.-host disease, chronic infections leading to organ damage, stunted growth, and premature death.

When the trial began in 2018, the first enrollee, “HT,” was still an infant. His grandmother and caretaker, Laverna Shorty, has seen HT go through a lot of pain in his first years. HT’s condition was discovered shortly after his birth in Arizona, and he was airlifted to UCSF for treatment.

“HT was born with ART-SCID, but after he went through the trial, he’s living a normal life now,” Shorty said. “He’s not sick anymore. He discarded all of his medication. He’s happy and he’s growing to be a young man.”

The first outcome of the Phase I/II trial involved the safe transfusion of gene-corrected cells that would differentiate into white blood cells by 42 days after infusion. Researchers theorized patients would need less chemotherapy to prepare their marrow for transfusion when their own cells were being used; thus only 25% of a full dose of busulfan was administered. The second outcome was T-cell reconstitution at 12 months, a measurement of the strength of the immune system.

All 10 patients were safely transfused with their own gene-corrected stem cells that gave rise to corrected peripheral blood cells within 42 days. All 10 were growing their own T cells and B cells by 12 weeks, and four of nine (excluding a patient who received a second treatment) achieved full T-cell immune reconstitution by 12 months. Four of nine also achieved full B cell immunity by 24 months, allowing them to discontinue immunoglobulin replacement and receive standard childhood vaccinations. An additional three patients, who were followed for fewer than 24 months, had promising B cell development when compared to previous outcomes for donor-transplanted patients.

One child required a second infusion of gene-corrected bone marrow due to a persistent infection with cytomegalovirus prior to gene therapy but is now infection free with good T- and B-cell immunity. “All of the results are better than those previously seen with Artemis-SCID patients who received donor bone marrow transplants,” noted Jennifer Puck, MD, UCSF pediatrics professor and co-lead investigator in the study.

“Having patients in the trial achieve full T-cell immunity is outstanding. B-cell recovery takes longer, but so far it looks as if the patients also have a far better chance for B-cell reconstitution than they would with a regular bone marrow transplant,” Puck said. “Successfully using less chemotherapy is also a big win, minimizing the harmful side effects of full dose busulfan in small infants.”

Better B-cell immunity could help avoid issues such as chronic lung disease that often develop later in childhood for ART-SCID patients who receive a standard bone marrow transplant, Cowan added.

The children in the trial are currently between the ages of 18 months and 4.5 years; nine were born in the United States and were diagnosed following newborn screening for SCID; one was born in Canada and diagnosed at five months of age with clinical illness. Four patients are of Navajo/Apache Native American descent, where the ART-SCID mutation is more common. Median follow-up was 31.2 months. At the time of study publication, six patients had been followed for at least 24 months.

“We’re pioneering gene therapy in this very rare disease right now, but we are using techniques that can be exported to other situations and can help many other conditions worldwide,” Puck declared. “Every new innovation happens one patient at a time.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/gene-therapy-for-art-scid-shows-amazing-results-in-10-children/?MailingID=%DEPLOYMENTID%&utm_medium=newsletter&utm_source=GEN+Daily+News+Highlights&utm_content=01&utm_campaign=GEN+Daily+News+Highlights_20221230&oly_enc_id=8653B6936723E0S