RNA "spazzatura" identificato come bersaglio nel sottotipo di medulloblastoma / ‘Junk’ RNA Identified as Target in Medulloblastoma Subtype

 RNA "spazzatura" identificato come bersaglio nel sottotipo di medulloblastoma / ‘Junk’ RNA Identified as Target in Medulloblastoma Subtype

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La ricerca suggerisce che un tipo di RNA non codificante può essere utile per classificare e forse anche trattare uno dei quattro tipi di medulloblastoma. 

Il medulloblastoma è il tumore cerebrale maligno più comune nei bambini, rappresentando circa il 20% di tutti i tumori cerebrali pediatrici. Dei quattro sottotipi, questo RNA non codificante è specifico solo per il gruppo sonic hedgehog (SHH), che è la forma più comune nei pazienti di età inferiore ai 3 anni e rappresenta circa il 30% di tutti i medulloblastomi.

Conosciuto come circ_63706, questo RNA circolare non codificante rappresenta un bersaglio precedentemente sconosciuto associato al medulloblastoma SHH. La capacità di distinguere meglio tra sottotipi di medulloblastoma ha importanti implicazioni per lo sviluppo di trattamenti ed il miglioramento della sopravvivenza.

I risultati sono riportati nella rivista  Acta Neuropathologica Communications.

L'RNA non codificante, che non produce proteine, era comunemente indicato come "RNA spazzatura", eppure rappresenta il 97% di tutte le trascrizioni di RNA nel corpo. "Il mio laboratorio studia da anni questi RNA 'spazzatura' non codificanti, 'rumore' o 'materia oscura'", ha affermato l'autore senior Ranjan Perera, Ph.D. , direttore del Center for RNA Biology e scienziato senior presso il Cancer & Blood Disorders Institute presso il Johns Hopkins All Children's Hospital. "E vogliamo trovare farmaci o piccole molecole in grado di colpire gli RNA che sono strutturalmente complessi".

In questo documento, Perera e colleghi si sono concentrati sugli RNA circolari, che sono RNA non codificanti che si ritiene svolgano un ruolo nello sviluppo di diversi tipi di cancro. Gli RNA circolari sono abbondanti nel cervello dei mammiferi, il che li rende potenziali biomarcatori e bersagli nel medulloblastoma e nei suoi sottotipi. Ma contengono loop senza estremità libere, a differenza del tradizionale mRNA, che possono renderli difficili da individuare. Il gruppo di Perera sta cercando modi terapeutici per entrare in questi circuiti ed interrompere la loro funzione.

I ricercatori hanno iniziato unendo un gruppo di dati genetici pubblicamente disponibili per 175 campioni di tessuto di medulloblastoma da ciascuno dei quattro gruppi di classificazione. Questi includevano il gruppo 3, il più aggressivo; gruppo 4, il più comune; e Wnt e SHH, chiamati così per le vie di segnalazione genetica che si ritiene svolgano un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione del cancro.

Il loro obiettivo era trovare l'RNA circolare più abbondantemente espresso in ciascun gruppo. Nel caso del medulloblastoma SHH, il suo gruppo ne ha trovato solo uno, circ_63706, in quantità maggiori rispetto agli altri tre sottotipi.

Successivamente, hanno iniettato il medulloblastoma per via intracranica nel cervelletto di circ_63706, topi knockout e topi con funzione circ-63706 intatta per vedere come ha influito sulla crescita del tumore. I topi senza funzionamento circ_63706 avevano tumori significativamente più piccoli rispetto a quelli trapiantati con cellule di controllo.

È stato riscontrato che i topi senza cellule tumorali circ_63706 funzionanti avevano una proliferazione cellulare ridotta ed una sopravvivenza significativamente prolungata rispetto al gruppo di controllo. "Abbiamo visto un ritardo nell'insorgenza del tumore e la riduzione del tumore stesso, suggerendo che esiste effettivamente un effetto soppressivo del tumore di questo circuito", aggiunge Perera.

Esplorando i meccanismi utilizzati da circ_63706 per promuovere la crescita delle cellule tumorali, Perera e colleghi hanno scoperto un legame con il metabolismo lipidico degli acidi grassi, che le cellule tumorali utilizzano come fonte di energia per la proliferazione e la crescita delle cellule tumorali.

Hanno scoperto che quando circ_63706 è spento, il metabolismo dei grassi aumenta e questa azione, nota come ossidazione dei lipidi, è tossica per il cancro, portando infine alla morte cellulare. I ricercatori affermano che questi risultati indicano un potenziale per una terapia mirata, utilizzando uno o più farmaci per bloccare circ_63706 e causare la morte delle cellule tumorali.

"Se si guarda al dogma centrale, l'RNA viene tradotto in una proteina e questo è il prodotto finale", afferma Perera, quindi il targeting terapeutico di solito si concentra sulle proteine. "Ora stiamo lavorando sui prodotti intermedi - l'RNA - per vedere se lo distruggiamo, possiamo davvero bloccarlo?" Aggiunge.

A tal fine, lui ed i suoi colleghi stanno perseguendo diversi percorsi, tra cui l'identificazione dei fattori che guidano o guidano l'attività di circ-63706. Uno coinvolge i partner a monte che circ-63706 utilizza per esercitare i suoi effetti. "Forse gli RNA circolari non funzionano da soli ma con altre molecole che si legano ad esso", suggerisce Perera. "Se riusciamo a identificare quei partner, possiamo anche modularli, bloccarli o interromperli e così facendo interrompere l'attività di questo RNA circolare". Come strategia terapeutica, il gruppo sta attualmente lavorando con collaboratori utilizzando nanoparticelle rivestite con oligonucleotidi antisenso che mirano a specifici RNA circolari.

ENGLISH

Research suggests that a type of non-coding RNA may be useful for categorizing and perhaps even treating one of the four types of medulloblastoma.

Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children, accounting for about 20% of all pediatric brain cancers. Of the four subtypes, this non-coding RNA is specific only for the sonic hedgehog (SHH) group, which is the most common form in patients younger than 3 years old and accounts for around 30% of all medulloblastomas.

Known as circ_63706, this circular, non-coding RNA represents a previously unknown target associated with SHH-medulloblastoma. The ability to better distinguish between subtypes of medulloblastoma has important implications for developing treatments and improving survival.

The findings are reported in the journal Acta Neuropathologica Communications.

Noncoding RNA, which doesn’t produce proteins, was commonly referred to as “junk RNA” yet it represents 97% of all RNA transcripts in the body. “My lab has been studying these non-coding ‘junk’ RNAs, ‘noise’, or ‘dark matter’ for years,” said senior author Ranjan Perera, Ph.D., director of the Center for RNA Biology and senior scientist at the Cancer & Blood Disorders Institute at Johns Hopkins All Children’s Hospital. “And we want to find drugs or small molecular that can target RNAs which are structurally complex.”

In this paper, Perera and colleagues focused on circular RNAs, which are non-coding RNAs thought to play a role in the development of different types of cancer. Circular RNAs are abundant in the brains of mammals, which makes them potential biomarkers and targets in medulloblastoma and its subtypes. But they contain loops with no free ends—unlike traditional mRNA—which can make them difficult to target. Perera’s team is looking for therapeutic ways to get inside those loops and disrupt their function.

The researchers started by merging a group of publicly available genetic data for 175 samples of medulloblastoma tissue from each of the four classification groups. These included group 3, the most aggressive; group 4, the most common; and Wnt and SHH, named for the genetic signaling pathways thought to play prominent roles in the development and progression of the cancer.

Their goal was to find the most abundantly expressed circular RNA in each group. In the case of SHH medulloblastoma, his team found only one, circ_63706, in higher amounts compared with the other three subtypes.

Next, they injected medulloblastoma intracranially into the cerebellum of circ_63706, knockout mice and mice with intact circ-63706 function to see how it impacted tumor growth. Mice without functioning circ_63706 had significantly smaller tumors than those transplanted with control cells.

Mice without functioning circ_63706 tumor cells were found to have reduced cell proliferation and significantly prolonged survival compared with the control group. “We saw a delay in the onset of tumor and reduction of the tumor itself suggesting that there is indeed a tumor suppressive effect of this circuitry,” adds Perera.

Exploring the mechanisms circ_63706 uses to promote cancer cell growth, Perera and colleagues uncovered a link to fatty acid lipid metabolism, which cancer cells use as a source of energy for tumor cell proliferation and growth.

They found when circ_63706 is turned off, fat metabolism increases, and this action, known as lipid oxidation, is toxic to cancer, ultimately leading to cell death.  The researchers say these findings point to a potential for a targeted therapy, using a drug or drugs to block circ_63706 and cause tumor cells to die.

“If you look at the central dogma, RNA is translated to a protein and that’s the end-product,” says Perera, so therapeutic targeting usually focuses on protein. “Now we are working on the intermediate products —the RNA — to see if we destroy it, can we actually block it?” he adds.

Towards that end, he and his colleagues are pursuing several paths including identifying the factors guiding or driving circ-63706’s activity. One involves the upstream partners circ-63706 uses to exert its effects. “Maybe circular RNAs function not by themselves but with other molecules that bind to it,” Perera suggests. “If we can identify those partners, we can also modulate, block, or disrupt them and in so doing disrupt the activity of this circular RNA.” As a therapeutic strategy, the team is currently working with collaborators using coated nanoparticles with antisense oligonucleotides that target specific circular RNAs.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/brain-cancer/junk-rna-identified-as-target-in-medulloblastoma-subtype/?MailingID=%DEPLOYMENTID%&utm_medium=newsletter&utm_source=Inside+Precision+Oncology&utm_content=01&utm_campaign=Inside+Precision+Oncology_20230330