Proteine correlate alla demenza protette dal farmaco HIV nei topi / Dementia-Related Proteins Protected by HIV Drug in Mice
Proteine correlate alla demenza protette dal farmaco HIV nei topi / Dementia-Related Proteins Protected by HIV Drug in Mice
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Gli scienziati del Cambridge Institute for Medical Research e del UK Dementia Research Institute dell'Università di Cambridge affermano di aver dimostrato in uno studio sui topi che un farmaco per l'HIV è stato in grado di ripristinare la funzione della capacità del cervello di eliminare le proteine tossiche danneggiate nella malattia di Huntington e altre forme di demenza.
I risultati sono stati pubblicati su Neuron in un articolo intitolato " La segnalazione CCR5 da microglia a neuronale regola l'autofagia nella neurodegenerazione ".
"Nelle malattie neurodegenerative, la microglia passa ad uno stato attivato, che si traduce in un'eccessiva secrezione di fattori pro-infiammatori", hanno scritto i ricercatori. “Il nostro lavoro mira ad indagare su come questa segnalazione paracrina influisca sulla funzione neuronale. Qui, mostriamo che la microglia attivata media l'inibizione non autonoma delle cellule dell'autofagia neuronale, un percorso degradativo fondamentale per la rimozione di proteine tossiche ed inclini all'aggregazione che si accumulano nelle malattie neurodegenerative. Abbiamo scoperto che il CCL-3/-4/-5 derivato dalla microglia si lega e attiva il CCR5 neuronale, che a sua volta promuove l'attivazione di mTORC1 ed interrompe l'autofagia e la clearance proteica soggetta ad aggregazione".
Il gruppo ha svolto la ricerca utilizzando topi che erano stati geneticamente modificati per sviluppare forme della malattia di Huntington od un tipo di demenza caratterizzato dall'accumulo della proteina tau.
Il gruppo ha dimostrato che nelle malattie neurodegenerative, la microglia rilascia una serie di molecole che attivano un interruttore sulla superficie delle cellule. Quando attivato, l'interruttore, chiamato CCR5, compromette l'autofagia e la capacità del cervello di liberarsi delle proteine tossiche.
"La microglia inizia a rilasciare queste sostanze chimiche molto prima che si manifestino segni fisici della malattia", ha affermato David Rubinsztein, PhD, professore del UK Dementia Research Institute presso l'Università di Cambridge, autore senior dello studio. "Questo suggerisce, proprio come ci aspettavamo, che se vogliamo trovare trattamenti efficaci per malattie come l'Huntington e la demenza, questi trattamenti dovranno iniziare prima che un individuo inizi a mostrare i sintomi".
Quando i ricercatori hanno utilizzato topi allevati per "eliminare" l'azione di CCR5, hanno scoperto che questi topi erano protetti dall'accumulo di huntingtina e tau mal ripiegate.
Il gruppo ha quindi utilizzato maraviroc, un medicinale soggetto a prescrizione approvato dalla FDA per il trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e nei bambini, per trattare i topi affetti dalla malattia di Huntington. Il farmaco è stato somministrato per quattro settimane quando i topi avevano due mesi. Quando i ricercatori hanno osservato il cervello dei topi, hanno riscontrato una significativa riduzione del numero di aggregati di huntingtina rispetto ai topi non trattati. Tuttavia, era troppo presto per vedere se il farmaco avrebbe avuto un impatto sui sintomi dei topi.
Rubinsztein ha aggiunto: “Siamo molto entusiasti di questi risultati perché non solo abbiamo trovato un nuovo meccanismo di come la nostra microglia accelera la neurodegenerazione, ma abbiamo anche dimostrato che questo può essere interrotto, potenzialmente anche con un trattamento esistente e sicuro.
“Maraviroc potrebbe non rivelarsi di per sé la bacchetta magica, ma mostra una possibile via da seguire. Durante lo sviluppo di questo farmaco come trattamento per l'HIV, ci sono stati numerosi altri candidati che hanno fallito lungo il percorso perché non erano efficaci contro l'HIV. Potremmo scoprire che uno di questi funziona efficacemente negli esseri umani per prevenire le malattie neurodegenerative”.
Meccanismo d’azione
Maraviroc appartiene alla classe terapeutica denominata antagonisti del recettore C-C per le chemochine di tipo 5 (CCR5). Maraviroc si lega in modo selettivo al recettore umano CCR5, impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nelle cellule.
Attività antivirale in vitro
Maraviroc non possiede un’attività antivirale in vitro nei confronti dei virus che possono utilizzare il CXCR4 quale co-recettore di ingresso (virus con tropismo duplice o virus CXCR4 tropici, di seguito chiamati complessivamente virus “CXCR4-tropici”). In 43 isolati clinici primari di HIV-1 la concentrazione sierica di EC90 è stata di 0,57 (0,06-10,7) ng/ml, senza variazioni significative tra i diversi sottotipi testati.
L’attività antivirale di maraviroc contro l’HIV-2 non è stata valutata. Quando utilizzata con altri medicinali antiretrovirali in colture cellulari, l’associazione di maraviroc non è stata antagonista con diversi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), inibitori della proteasi (PI) o con l’inibitore della fusione dell’HIV enfuvirtide.
Resistenza
L’evasione del virus da maraviroc può verificarsi attraverso 2 vie: la selezione del virus che può utilizzare il CXCR4 come suo co-recettore di ingresso (virus CXCR4-tropici) o la selezione del virus che continua ad utilizzare esclusivamente il CCR5 (virus CCR5-tropici).
In vitro
Le varianti HIV-1 con sensibilità ridotta al maraviroc sono state selezionate in vitro, a seguito di passaggio seriale di due virus CCR5 tropici-(0 isolati di laboratorio, 2 isolati clinici). I virus resistenti a maraviroc sono rimasti CCR5-tropici e non vi è stata una conversione dal virus CCR5-tropico ad un virus CXCR4-tropico.
Resistenza fenotipica: le curve di risposta alla concentrazione per i virus resistenti a maraviroc sono state caratterizzate per il fenotipo mediante curve che non hanno raggiunto il 100% di inibizione nei test che hanno utilizzato diluizioni seriali di maraviroc. Il tradizionale parametro che riflette la modifica di n volte dei valori di IC50/IC90 non è stato utile per misurare la resistenza fenotipica, 18 perchè quei valori sono talvolta rimasti invariati pur in presenza di una sensibilità significativamente ridotta.
Resistenza genotipica: è stato osservato che le mutazioni si accumulano nell’involucro della glicoproteina gp120 (la proteina virale che si lega al co-recettore CCR5). La posizione di queste mutazioni non è stata coerente tra i diversi isolati. Pertanto, non è nota la rilevanza di queste mutazioni alla sensibilità di maraviroc in altri virus. Resistenza crociata in vitro Gli isolati clinici dell’HIV-1 resistenti a NRTI, a NNRTI, aPI e ad enfuvirtide erano tutti sensibili a maraviroc in coltura cellulare. I virus resistenti a maraviroc emersi in vitro sono rimasti sensibili all’inibitore di fusione enfuvirtide ed all’inibitore della proteasi saquinavir.
ENGLISH
Scientists from the Cambridge Institute for Medical Research and the UK Dementia Research Institute at the University of Cambridge say they have demonstrated in a mouse study that an HIV drug was able to restore the function of the brain’s ability to clear out toxic proteins impaired in Huntington’s disease and other forms of dementia.
The findings are published in Neuron in an article titled, “Microglial-to-neuronal CCR5 signaling regulates autophagy in neurodegeneration.”
“In neurodegenerative diseases, microglia switch to an activated state, which results in excessive secretion of pro-inflammatory factors,” wrote the researchers. “Our work aims to investigate how this paracrine signaling affects neuronal function. Here, we show that activated microglia mediate non-cell-autonomous inhibition of neuronal autophagy, a degradative pathway critical for the removal of toxic, aggregate-prone proteins accumulating in neurodegenerative diseases. We found that the microglial-derived CCL-3/-4/-5 bind and activate neuronal CCR5, which in turn promotes mTORC1 activation and disrupts autophagy and aggregate-prone protein clearance.”
The team carried out their research using mice that had been genetically altered to develop forms of Huntington’s disease or a type of dementia characterized by the build-up of the tau protein.
The team showed that in neurodegenerative diseases, microglia release a suite of molecules that activate a switch on the surface of cells. When activated, the switch, called CCR5, impairs autophagy, and the brain’s ability to rid itself of the toxic proteins.
“The microglia begin releasing these chemicals long before any physical signs of the disease are apparent,” said David Rubinsztein, PhD, a professor from the UK Dementia Research Institute at the University of Cambridge, the study’s senior author. “This suggests—much as we expected—that if we’re going to find effective treatments for diseases such as Huntington’s and dementia, these treatments will need to begin before an individual begins showing symptoms.”
When the researchers used mice bred to “knock out” the action of CCR5, they found that these mice were protected against the build-up of misfolded huntingtin and tau.
The team then used maraviroc, a prescription medicine approved by the FDA for the treatment of HIV infection in adults and children, to treat the Huntington’s disease mice. The drug was administered for four weeks when the mice were two months old. When the researchers observed the mice’s brains, they found a significant reduction in the number of huntingtin aggregates when compared to untreated mice. However, it was too early to see whether the drug would make an impact on the mice’s symptoms.
Rubinsztein added: “We’re very excited about these findings because we’ve not just found a new mechanism of how our microglia hasten neurodegeneration, we’ve also shown this can be interrupted, potentially even with an existing, safe treatment.
“Maraviroc may not itself turn out to be the magic bullet, but it shows a possible way forward. During the development of this drug as an HIV treatment, there were a number of other candidates that failed along the way because they were not effective against HIV. We may find that one of these works effectively in humans to prevent neurodegenerative diseases.”
Mechanism of action
Maraviroc belongs to the therapeutic class called C-C chemokine receptor type 5 (CCR5) antagonists. Maraviroc selectively binds to the human CCR5 receptor, preventing CCR5-tropic HIV-1 virus from entering cells.
Antiviral activity in vitro
Maraviroc does not have antiviral activity in vitro against viruses that can use CXCR4 as an entry co-receptor (dual-tropism viruses or CXCR4-tropic viruses, collectively referred to herein as "CXCR4-tropic" viruses). In 43 primary clinical isolates of HIV-1 the serum EC90 concentration was 0.57 (0.06-10.7) ng/ml, with no significant variation between the different subtypes tested.
The antiviral activity of maraviroc against HIV-2 has not been evaluated. When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic to various nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), protease inhibitors (PIs), or HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
Resistence
Virus evasion from maraviroc can occur via 2 routes: selection of the virus that can use CXCR4 as its entry co-receptor (CXCR4-tropic viruses) or selection of the virus that continues to exclusively use CCR5 (CCR5 virus -tropics).
In vitro
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc were selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory isolates, 2 clinical isolates). Viruses resistant to maraviroc remained CCR5-tropic and there was no conversion from CCR5-tropic to CXCR4-tropic virus.
Phenotypic resistance: Concentration response curves for maraviroc resistant viruses have been characterized for phenotype by curves that did not achieve 100% inhibition in tests using serial dilutions of maraviroc. The traditional parameter reflecting n-fold change in IC50/IC90 values has not been useful for measuring phenotypic resistance, 18 because those values have sometimes remained unchanged despite significantly reduced sensitivity.
Genotypic resistance: Mutations have been observed to accumulate in the envelope of glycoprotein gp120 (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor). The location of these mutations was not consistent between different isolates. Therefore, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known. In vitro cross-resistance NRTI-, NNRTI-, aPI- and enfuvirtide-resistant HIV-1 clinical isolates were all sensitive to maraviroc in cell culture. Viruses resistant to maraviroc that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/dementia-related-proteins-protected-by-hiv-drug-in-mice/?MailingID=%DEPLOYMENTID%&utm_medium=newsletter&utm_source=GEN+Daily+News+Highlights&utm_content=01&utm_campaign=GEN+Daily+News+Highlights_20230428&oly_enc_id=8653B6936723E0S
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160310134447/anx_134447_it.pdf
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