Forza della natura: Caribou Biosciences raggiunge la passerella clinica con la terapia del cancro basata su CRISPR / Force of Nature: Caribou Biosciences Hits Clinical Runway with CRISPR-based Cancer Therapeutics
Forza della natura: Caribou Biosciences raggiunge la passerella clinica con la terapia del cancro basata su CRISPR / Force of Nature: Caribou Biosciences Hits Clinical Runway with CRISPR-based Cancer Therapeutics
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Rachel Haurwitz, PhD, mi saluta con un sorriso congeniale mentre siede nella sala stampa del Boston Convention Center, uno dei 14.000 partecipanti alla conferenza BIO 2023. La sua freddezza e precisione, sia temporalmente che colloquialmente, sono in netto contrasto con il mio armeggiare con le cose mentre mi asciugo il sudore dalla fronte, mi sistemo i vestiti e mi siedo in ritardo per dare il via al mio secondo giorno alla conferenza.
Un decennio fa, Haurwitz è passato dall'essere un umile studente laureato nel laboratorio di Jennifer Doudna al lancio di una start-up biotecnologica come co-fondatore ed amministratore delegato. "Sono passato direttamente dalla scuola di specializzazione a diventare l'amministratore delegato fondatore di questa azienda", afferma Haurwitz. "Questo è l'unico lavoro che abbia mai avuto!"
Haurwitz mi guida attraverso alcune delle prime tappe che Caribou Biosciences ha compiuto nel suo viaggio di dodici anni portando la tecnologia di editing genetico CRISPR nella clinica. C'è del lavoro con Novartis sull'identificazione e la convalida di obiettivi ad alto rendimento mentre contemporaneamente si fa ingegneria di microbi industriali con Dupont.
"Caribou 1.0 era una pura piattaforma tecnologica", afferma coscienziosamente Haurwitz. “Non abbiamo esplicitamente sviluppato i nostri prodotti, ma abbiamo collaborato con altre società per aiutarle ad implementare l'editing del genoma nella ricerca o nello sviluppo del prodotto. Ma Caribou oggi sembra molto diverso da Caribou nei primi giorni.
Nel tentativo di rimettere a fuoco Caribou, Haurwitz ha fatto un passo indietro e ha iniziato a esaminare la concorrenza. Ha visto che c'era un collo di bottiglia con la specificità dell'editing del genoma : modificare effettivamente il sito di destinazione evitando effetti fuori bersaglio potenzialmente deleteri. Haurwitz ridacchia: Facile a dirsi, difficile a farsi.
Questa ricognizione ha aiutato Haurwitz ed il suo gruppo a concentrare anni di ricerca sull'invenzione della prossima generazione di tecnologia CRISPR basata su guide ibride RNA-DNA - chRDNA (pronunciate "chardonnay") - che dirigono l'editing preciso del genoma. Caribou sta implementando la tecnologia Cas12a chRDNA per eseguire modifiche multiple ad alta efficienza, inclusi inserimenti di geni multiplex, per sviluppare terapie modificate con CRISPR.
"È molto più specifico rispetto alla prima generazione [tecnologie CRISPR] e ci ha davvero permesso di fare perno come organizzazione e chiederci dove possiamo usare questa tecnologia per fare cose che gli altri non possono fare e per essere davvero trasformativi", afferma Haurwitz. "Oggi siamo un'organizzazione di sviluppo di farmaci molto più tradizionale, con il nostro focus iniziale sull'oncologia e sulle terapie cellulari standard".
Totalmente radicale
Haurwitz mi sembra modesta, eppure è radicale : la sua scienza è progressista e audace. Dopotutto, quando Haurwitz ha assunto CRISPR come progetto per studenti laureati nel laboratorio di Jennifer Doudna presso l'Università della California, Berkeley (UCB), il campo era praticamente inesistente.
"Questo è ciò che io chiamo il periodo oscuro di CRISPR", ha ricordato Haurwitz. “Quando sono entrato nel laboratorio di Jennifer Doudna, c'erano forse tre manoscritti che potevo trovare su PubMed che riguardavano CRISPR che postulavano che fosse una sorta di sistema immunitario acquisito. Di questi tre, solo uno era un documento sperimentale e gli altri due erano bioinformatici. Quindi, è stato un momento affascinante entrare al piano terra e contribuire ad alcune delle conoscenze di base della biologia di questo sistema immunitario acquisito.
Haurwitz non aveva alcuna informazione su come funzionano le proteine CRISPR o su come si uniscono. Quello che sapeva è che non voleva essere una professoressa, il che andava contro la norma per la maggior parte degli alunni del laboratorio Doudna.
"[Jennifer], Martin Jínek (postdoc), James Berger [facoltà UCB all'epoca], e io ci siamo incontrati e abbiamo avuto molte conversazioni su cosa si poteva fare che alla fine si è trasformato in quello che potevamo fare", dice Haurwitz. "Ho avuto l'incredibile opportunità di entrare come primo operatore e CEO fondatore [di una società CRISPR]."
Nel 2011 - un anno prima del rapporto storico scritto da Doudna, Jínek e membri del laboratorio di Emmanuelle Charpentier che ha portato al Premio Nobel per la Chimica 2020 - Haurwitz ha fondato Caribou. Il nome è un riferimento geniale e ironico, ammette - se mescoli insieme "cas" e "ribo", puoi spremere la parola "caribù". Il tema si estende al logo dell'azienda : un caribù con RNA per corna.
La resa dei conti
Haurwitz deve aver avuto una carriera nella finanza in un'altra vita perché, nonostante nessun'altra esperienza lavorativa sul suo curriculum, gestisce un'operazione serrata e senza rischi presso Caribou, ed il suo senso degli affari sta aiutando Caribou a guadare acque agitate. Investe in un programma solo se ritiene che abbia il miglior potenziale della categoria. “Niente dovrebbe essere un'acuta prova di concetto; è uno spreco di tempo e di energie per tutti”, dice prudentemente.
Dopo aver esaminato il panorama della terapia cellulare, Haurwitz ha deciso di concentrare Caribou sullo sviluppo di terapie cellulari CAR-T e CAR-NK allogeniche di nuova generazione con un potenziale significativo per affrontare i limiti dei trattamenti derivati dal paziente. "I CAR T autologhi sono straordinari e ciò che hanno fatto per i pazienti è davvero notevole", afferma Haurwitz. “Tuttavia, semplicemente non vediamo come ciò si ridimensioni per fornire veramente la terapia cellulare per queste popolazioni di pazienti più ampie. Le [terapie] pronte all'uso devono essere la risposta.
E non solo cellule CAR-T e CAR-NK sane standard, ma cellule geneticamente manipolate per evitare il rigetto immunitario. Devono essere blindati, essenzialmente, cosa che Caribou sta facendo in vari modi a seconda della biologia della malattia.
Ad esempio, nel linfoma non Hodgkin, l'approccio di Caribou è un'immunoterapia anticancro di prima linea per eliminare il checkpoint PD-1 attraverso l'editing del genoma chiamato CB-010, che ha ricapitolato gran parte di ciò che è stato visto nei modelli animali, vale a dire che il knockout PD-1 porta ad un migliore indice terapeutico.
Come riportato da GEN nel luglio 2021, Haurwitz ha reso pubblica la società, raccogliendo circa 304 milioni di dollari. Il suo piano è stato quello di far avanzare lo sviluppo clinico CB-010. Per quanto ne sa Haurwitz, Caribou è la prima azienda a mettere in clinica un CAR-T allogenico con un knockout PD-1 e ha divulgato pubblicamente i dati sulla prima coorte di pazienti trattati. Questi sei pazienti hanno avuto una risposta completa con quella che è considerata una bassa dose di CAR-T (40 milioni di cellule). "Anche in un confronto testa a testa con i CAR-T autologhi, nessuno ha visto quel tipo di attività ad una dose così bassa", dice. "Penso che siamo su qualcosa."
Oltre a CB-010, Caribou ha avviato studi clinici e preclinici per le sue terapie cellulari CAR-T rispettivamente per il mieloma multiplo recidivato/refrattario (CB-011) e per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria (CB-012). Inoltre, Caribou sta continuando la ricerca e lo sviluppo delle sue terapie cellulari CAR-NK derivate da iPSC per i tumori solidi, per continuare il progresso delle sue tecnologie di modifica del genoma e per la ricerca in fase di scoperta di potenziali programmi aggiuntivi.
Ma non è abbastanza. Con i suoi occhi sul panorama commerciale in evoluzione, Haurwitz sta cercando di prevedere dove stanno andando queste terapie cellulari. Mentre i dati iniziali di Caribou sulle immunoterapie contro il cancro di prima linea sono promettenti, Haurwitz vuole continuare a spingere i limiti di questa tecnologia.
Dietro la sua convinzione che i CAR-T autologhi diventeranno lo standard di cura, Haurwitz chiede a Caribou di testare l'efficacia dei loro CAR-T allogenici come trattamento di seconda linea (il trattamento di follow-up per una malattia dopo che il trattamento iniziale di prima linea ha fallito). "Abbiamo alcuni dati iniziali molto convincenti ed un percorso nella seconda linea che penso ci mantenga abbastanza competitivi in questo panorama", afferma Haurwitz.
Qualcosa mi dice che Haurwitz ha già pensato qualche passo avanti a questo, con qualcosa già nella manica. Ma Haurwitz non usa giochi di prestigio; sta giocando a scacchi, non a dama.
Umano dopo tutto
Mentre concludiamo la nostra conversazione, le chiedo se ha qualche preoccupazione per la sicurezza sull'uso di CRISPR, perché dopotutto è una risposta immunitaria evolutivamente distante e non un meccanismo umano endogeno.
Impassibile, risponde in modo pragmatico: “Devi iniziare chiedendoti: 'Quale malattia stai cercando di curare, quali sono gli strumenti che usi per affrontarla e poi quali sono le implicazioni sulla sicurezza dell'utilizzo di questi strumenti?' Il lavoro che stiamo facendo oggi è, come ho descritto, esclusivamente ex vivo, quindi non stiamo fornendo alte dosi di reagenti per la modifica del genoma nelle cellule».
Quindi, Haurwitz cambia cappello da amministratore delegato pratico a scienziato guidato dalla curiosità. "È divertente fare un passo indietro e pensare agli usi futuri di queste tecnologie", ha detto, anticipando la conferenza annuale CRISPR in programma in Germania tra poche settimane, alla quale si è persa solo una volta (perché era "troppo incinta per volare"). .
Mentre Haurwitz se ne va, sono colpito dalla famosa citazione di Sun Tzu da The Art of War : veloce come il vento, gentile come la foresta, feroce come il fuoco, incrollabile come la montagna.
Dopo tutto, Haurwitz è una forza della natura.
ENGLISH
Rachel Haurwitz, CEO of the Doudna lab spin-out, discusses the first CRISPR company’s clinical ourney into allogeneic celltherapies, developed with proprietary genome-editing technology.
Rachel Haurwitz, PhD, greets me with a congenial smile as she sits in the press room at the Boston Convention Center, one of 14,000 attendees at the BIO 2023 conference. Her coolness and precision, both temporally and conversationally, are a stark contrast to my fumbling with belongings as I wipe the sweat off my forehead, straighten my clothes, and take a tardy seat to kick off my second day at the conference.
A decade ago, Haurwitz jumped from being a humble graduate student in Jennifer Doudna’s lab to launching a biotech start-up as co-founder and chief executive. “I went straight from graduate school to being the founding CEO of this company,” says Haurwitz. “This is the only job I’ve ever had!”
Haurwitz walks me through some of the first stops that Caribou Biosciences made on its twelve-year journey taking CRISPR gene editing technology into the clinic. There’s some work with Novartis on high-throughput target identification and validation while simultaneously doing industrial microbe engineering with Dupont.
“Caribou 1.0 was a pure technology platform company,” says Haurwitz conscientiously. “We explicitly did not develop our own products, instead we partnered with other companies to help them deploy genome editing in research or product development. But Caribou today looks very different from Caribou in the early days.”
In an effort to refocus Caribou, Haurwitz took a step back and began to survey the competition. She saw that there was a bottleneck with the specificity of genome editing—actually editing the target site while avoiding potentially deleterious off-target effects. Haurwitz chuckles: Easy to say, hard to do.
This reconnaissance helped Haurwitz and her team focus years of research into inventing the next generation of CRISPR technology based on hybrid RNA-DNA guides—chRDNAs (pronounced “chardonnays”)—that direct precise genome editing. Caribou is deploying the Cas12a chRDNA technology to carry out high-efficiency multiple edits, including multiplex gene insertions, to develop CRISPR-edited therapies.
“It’s far more specific than the first-generation [CRISPR technologies] and really allowed us to pivot as an organization and ask where we can use this technology to do things others can’t and to really be quite transformative,” says Haurwitz. “Today, we’re a far more traditional drug development organization, with our initial focus on oncology and off-the-shelf cell therapies.”
Totally radical
Haurwitz strikes me as modest, yet she’s radical—her science is progressive and daring. After all, when Haurwitz took on CRISPR as a graduate student project in Jennifer Doudna’s lab at the University of California, Berkeley (UCB), the field was essentially nonexistent.
“This is what I call the dark ages of CRISPR,” Haurwitz recalled. “When I joined Jennifer Doudna’s lab, there were maybe three manuscripts that I could pull up on PubMed that were about CRISPR that postulated it was some sort of acquired immune system. Of those three, only one was an experimental paper, and the other two were bioinformatic. So, it was a fascinating time to get in on the ground floor and to contribute to some of the really basic understanding of the biology of this acquired immune system.”
Haurwitz didn’t have any information on how the CRISPR proteins work or how they come together. What she did know is that she didn’t want to be a professor, which went against the norm for most Doudna lab alumni.
“[Jennifer], Martin Jínek (postdoc), James Berger [UCB faculty at the time], and I got together and had a lot of conversations about what could be done that eventually morphed into what we could do,” says Haurwitz. “I had the incredible opportunity to jump in as the first operator and the founding CEO [of a CRISPR company].”
In 2011—one year before the landmark report co-authored by Doudna, Jínek, and members of Emmanuelle Charpentier’s lab that led to the 2020 Nobel Prize in Chemistry—Haurwitz founded Caribou. The name is a geeky, tongue-in-cheek reference, she admits—if you mash together “cas” and “ribo,” you can squeeze the word “caribou” out of it. The theme extends to the company’s logo—a caribou with RNAs for antlers.
The reckoning
Haurwitz must have had a career in finance in another life because, despite no other business experience on her resume, she runs a tight, de-risked operation at Caribou, and her business acumen is helping Caribou wade through some choppy waters. She only invests in a program if she believes it has best-in-class potential. “Nothing should be acute proof-of-concept; that’s a waste of everybody’s time and energy,” she says prudently.
After examining the cell therapy landscape, Haurwitz decided to focus Caribou on developing next-generation allogeneic CAR-T and CAR-NK cell therapies with significant potential to address the limitations of patient-derived treatments. “The autologous CAR T’s are extraordinary, and what they have done for patients is quite remarkable,” says Haurwitz. “Yet we just don’t see how that scales to truly deliver cell therapy for these broader patient populations. Off-the-shelf [therapies] has to be the answer.”
And not just off-the-shelf, healthy CAR-T and CAR-NK cells, but cells that are genetically manipulated to avoid immune rejection. They have to be armored, essentially, which Caribou is doing in various ways depending on the biology of the disease.
For example, in non-Hodgkin lymphoma, Caribou’s approach is a first-line, off-the-shelf cancer immunotherapy to get rid of the PD-1 checkpoint through genome editing called CB-010, which has recapitulated much of what has been seen in animal models, namely that the PD-1 knockout leads to a better therapeutic index.
As GEN reported in July 2021, Haurwitz took the company public, raising around $304 million. Her plan has been to advance the clinical development CB-010. To the best of Haurwitz’s knowledge, Caribou is the first company to put an allogenic CAR-T in the clinic with a PD-1 knockout and has publicly disclosed data on the first cohort of patients dosed. These six patients had a complete response with what is considered a low dose of CAR-Ts (40 million cells). “Even in a head-to-head comparison against the autologous CAR-Ts, no one has seen that kind of activity at such a low dose,” she says. “I think we’re onto something.”
In addition to CB-010, Caribou has initiated clinical and preclinical studies for its CAR-T cell therapies for relapsed/refractory multiple myeloma (CB-011) and relapsed or refractory acute myeloid leukemia (CB-012), respectively. Additionally, Caribou is continuing research and development of its iPSC-derived CAR-NK cell therapies for solid tumors, to continue the advancement of its genome-editing technologies, and for discovery-stage research of potential additional programs.
But that’s not enough. With her eyes on the evolving commercial landscape, Haurwitz is trying to predict where these cell therapies are going. While Caribou’s initial data on first-line off-the-shelf cancer immunotherapies are promising, Haurwitz wants to keep pushing the bounds of this technology.
Behind her conviction that autologous CAR-Ts will become the standard of care, Haurwitz has Caribou testing the efficacy of their allogenic CAR-Ts as a second-line treatment (the follow-up treatment for a disease after the initial first-line treatment has failed). “We have some very compelling initial data and a path into the second line that I think keeps us quite competitive in this landscape,” Haurwitz says.
Something tells me that Haurwitz has already thought a few steps ahead of this, with something already up her sleeve. But Haurwitz is not using sleight of hand; she’s playing chess, not checkers.
Human after all
As we wind down our conversation, I ask if she has any safety concerns about the use CRISPR, for it is after all an evolutionarily distant immune response and not an endogenous human mechanism.
Unfazed, she responds pragmatically: “You have to start by asking, ‘What disease are you trying to treat, what are the tools you bring to bear on it, and then what are the safety implications of the utilization of those tools?’ The work that we’re doing today is, as I’ve described, exclusively ex vivo, so we’re not delivering high doses of genome editing reagents into cells.”
Then, Haurwitz switches hats from practical CEO to curiosity-driven scientist. “It’s fun to step back and think about future uses of these technologies,” she said, anticipating the annual CRISPR conference coming up in Germany in a few weeks, which she’s only ever missed once (because she was “too pregnant to fly”).
As Haurwitz departs, I am struck by Sun Tzu’s famous quote from The Art of War: as swift as wind, as gentle as forest, as fierce as fire, as unshakable as mountain.
After all, Haurwitz is a force of nature.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/force-of-nature-caribou-biosciences-hits-clinical-runway-with-crispr-based-cancer-therapeutics/?
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