La PET multiplexata può visualizzare due radiotraccianti in una singola scansione / Multiplexed PET can display two radiotracers in a single scan

 La PET multiplexata può visualizzare due radiotraccianti in una singola scansione. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione. / Multiplexed PET can display two radiotracers in a single scan. The process of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Imaging a doppio isotopo Panoramica della PET multiplex utilizzando un emettitore di positroni puro e un radionuclide che emette positroni-gamma.  / Dual Isotope Imaging Overview of multiplex PET using a pure positron emitter and a radionuclide that emits gamma-positrons.

La tomografia a emissione di positroni (PET) è una tecnologia di imaging medico ampiamente utilizzata per applicazioni sia cliniche che precliniche. Nell'ambito della cura del cancro, il

 radiotracciante 18 F-FDG (fluoro-18-fluorodeossiglucosio) viene utilizzato nelle scansioni PET/TC per identificare l'aumento dell'assunzione di glucosio, un segno distintivo delle cellule tumorali. Ed i ricercatori hanno sviluppato numerosi radiotraccianti aggiuntivi per colpire altri marcatori specifici della malattia.

La PET funziona rilevando due fotoni di annichilazione da 511 keV creati quando un positrone emesso dal radiotracciante si annichila con un elettrone nel corpo. Tuttavia, poiché tutti gli isotopi PET producono gli stessi due fotoni da 511 keV, è possibile visualizzare solo un radiotracciante alla volta. Per rilevare le firme da più di un tracciante è necessaria la scansione PET sequenziale, ma questo è costoso, dipende dal fatto che un tracciante si decompone sufficientemente nel tempo e aumenta l'esposizione alle radiazioni del paziente dalle scansioni TC associate.

Affrontando questa limitazione, un gruppo di ricerca guidato da Jan Grimm presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Joaquin Herraiz presso l'Università Complutense di Madrid ha sviluppato un nuovo metodo di ricostruzione dell'immagine che consente l'imaging in vivo di due diversi traccianti PET contemporaneamente. I ricercatori descrivono la loro tecnica, chiamata PET multiplex (mPET), in Nature Biomedical Engineering.

"Questo progresso potrebbe aiutare ad aumentare la profondità delle informazioni molecolari ottenibili durante una singola scansione, fornendo sia agli scienziati che ai radiologi informazioni più tempestive per una diagnosi ed una stadiazione che non potrebbero essere eseguite con una biopsia", spiega il co-autore senior Grimm in un comunicato stampa.

Sfruttando i prompt gamma

Le immagini PET vengono create utilizzando linee di risposta (LOR) tra coppie di rivelatori che rilevano due fotoni di annichilazione (eventi "doppio") all'interno di una finestra temporale di coincidenza di circa 3,5 ns. Alcuni isotopi che emettono positroni emettono anche un fotone gamma aggiuntivo. Se questa viene rilevata all'interno della finestra di coincidenza dà luogo ad un evento “triplo”, che di solito viene considerato spurio e non ricostruito. Spesso, tali isotopi vengono evitati nelle scansioni mediche.

Ma il primo autore  Edwin Pratt e colleghi hanno mostrato come utilizzare questa rapida emissione gamma per distinguere tra due radiotraccianti in una scansione PET. Aumentando la finestra di energia della coincidenza per includere l'emissione gamma immediata e sviluppando un metodo per separare e ricostruire le doppie coincidenze dalle triple coincidenze, possono generare due set di dati separati per ciascuna scansione PET.

Questi set di dati possono essere utilizzati per produrre immagini quantitative di due radiotraccianti PET somministrati contemporaneamente, con prestazioni simili a due acquisizioni separate. “Utilizzando una coppia di radiotraccianti adatta (uno contenente un isotopo standard che emette positroni e l'altro un isotopo che emette anche un gamma immediato) ed un metodo di ricostruzione dell'immagine appropriato (mPET), è possibile ottenere immagini PET simultanee a doppio isotopo nella maggior parte dei casi da attuali scanner PET, senza modifiche o alcuna necessità di discriminazione energetica", afferma il co-autore senior Herraiz.

I ricercatori hanno prima testato la fattibilità del loro metodo mPET su uno scanner PET preclinico e clinico. Hanno immaginato fantasmi contenenti

 l'isotopo a doppia emissione zirconio-89 ( 89 Zr) e

 lo iodio-124 a tripla emissione ( 124 I). Hanno scoperto che entrambi i sistemi potevano acquisire dati adatti alla separazione mPET e che il metodo di ricostruzione mPET poteva creare due immagini isotopiche simultanee. Poi sono passati agli esperimenti preclinici in vivo.

Nei topi con tumori melanoma, i ricercatori hanno utilizzato mPET per tracciare le biodistribuzioni di

 due radiotraccianti iniettati: 124 I-trametinib, che

 colpisce il tessuto proliferante; e 18 F-FDG, che mira all'attività del glucosio. Dopo aver separato gli eventi doppi e tripli, hanno osservato due biodistribuzioni distinte dai due traccianti. Hanno anche ripreso i topi che ricevono varie terapie farmacologiche, osservando che la doppia imaging con mPET potrebbe essere utilizzata per tracciare gli effetti dei farmaci sul tumore mantenendo anche un'immagine FDG-PET standard.

Monitoraggio della consegna del farmaco

Le nanoparticelle sono ampiamente utilizzate come trasportatori di farmaci e come agenti per alterare la biodistribuzione dei farmaci, riducendo idealmente la somministrazione fuori bersaglio. Spesso, tale consegna del farmaco viene valutata tracciando la nanoparticella radiomarcata e supponendo che la distribuzione del farmaco sia la stessa. Ma questo potrebbe non essere sempre il caso. Per indagare ulteriormente su questo, Pratt e colleghi hanno utilizzato mPET per monitorare e quantificare in modo non invasivo un farmaco radiomarcato ed una nanoparticella separatamente.

Il gruppo ha somministrato  nanoparticelle di 89-Zr-ferumossitolo caricate con il farmaco

 antitumorale 124 I-trametinib ad un topo portatore di melanoma. L'utilizzo di mPET per separare i segnali dal farmaco e dalla nanoparticella ha rivelato che subito dopo l'iniezione, la distribuzione del farmaco non corrispondeva a quella della nanoparticella portante. Questa scoperta suggerisce che, inaspettatamente, la maggior parte del farmaco si era dissociata rapidamente in vivo, dimostrando una preziosa applicazione per questa nuova tecnica.

I ricercatori hanno anche impiegato mPET per tracciare le cellule T CAR utilizzate nell'immunoterapia per colpire i tumori positivi all'antigene di membrana prostatico specifico (PSMA). Nei topi con un tumore PSMA-positivo,

 hanno utilizzato 124 I per visualizzare la distribuzione delle cellule T CAR e gallio-68

 ( 68 Ga)-PSMA-11 per misurare contemporaneamente la posizione e l'espressione del tumore PSMA-positivo.

La capacità di mPET di separare i due radiotraccianti ha mostrato che c'erano distribuzioni distinte di 68 Ga-PSMA-11 nel tumore, nei reni e

 nella vescica, mentre il 124 I è stato trovato nel tumore, nella tiroide, nei reni, nello stomaco e nella vescica. Le fette assiali attraverso il tumore hanno rivelato diverse distribuzioni intratumorali dei due traccianti. La ricostruzione mPET ha fornito un modo per tracciare il targeting delle cellule T CAR confermando l'espressione di PSMA durante la stessa scansione PET.

I ricercatori concludono che mPET fornisce informazioni aggiuntive tramite l'aggiunta di un secondo tracciante, sfruttando molti isotopi precedentemente considerati problematici a causa delle loro emissioni gamma aggiuntive. Sottolineano che mPET può essere implementato su sistemi PET/CT sia preclinici che clinici senza alcuna modifica all'hardware o al software di acquisizione delle immagini. "Il bello è che mPET è immediatamente traducibile clinicamente", afferma Pratt. "L'approccio può essere eseguito sulla maggior parte delle macchine esistenti, con modifiche minime".

Il prossimo passo sarà applicare mPET a diversi studi, dicono i ricercatori a Physics World . Ciò include l'uso di mPET per identificare la resistenza del cancro alla terapia, valutarla con altri emettitori di positroni-gamma, estendere le sue capacità all'imaging di più di due isotopi contemporaneamente e testarla in clinica con pazienti nel giusto ambiente.

ENGLISH

Positron emission tomography (PET) is a widely used medical imaging technology for both clinical and preclinical applications. As part of cancer treatment, the radiotracer 18F-FDG (fluoro-18-fluorodeoxyglucose) is used in PET/CT scans to identify increased glucose uptake, a hallmark of cancer cells. And researchers have developed several additional radiotracers to target other specific markers of the disease.

PET works by detecting two 511 keV annihilation photons created when a positron emitted by the radiotracer annihilates with an electron in the body. However, since all PET isotopes produce the same two 511 keV photons, only one radiotracer can be imaged at a time. Sequential PET scanning is required to detect signatures from more than one tracer, but this is expensive, depends on whether a tracer decomposes sufficiently over time, and increases the patient's radiation exposure from associated CT scans.

Addressing this limitation, a research team led by Jan Grimm at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Joaquin Herraiz at the Complutense University of Madrid has developed a new image reconstruction method that allows in vivo imaging of two different tracers PET at the same time. The researchers describe their technique, called multiplex PET (mPET), in Nature Biomedical Engineering.

"This advance could help increase the depth of molecular information obtainable during a single scan, providing both scientists and radiologists with more timely information for diagnosis and staging that could not be achieved with a biopsy," explains co-senior author Grimm in a press release.

Leveraging gamma prompts

PET images are created using response lines (LORs) between pairs of detectors that detect two photon annihilation ("double" events) within a coincidence time window of approximately 3.5 ns. Some positron-emitting isotopes also emit an additional gamma photon. If this is detected within the coincidence window, it gives rise to a "triple" event, which is usually considered spurious and not reconstructed. Often, such isotopes are avoided in medical scans.

But first author Edwin Pratt and colleagues have shown how to use this rapid gamma emission to distinguish between two radiotracers in a PET scan. By increasing the coincidence energy window to include immediate gamma emission and developing a method to separate and reconstruct double coincidences from triple coincidences, they can generate two separate datasets for each PET scan.

These datasets can be used to produce quantitative images of two simultaneously administered PET radiotracers, with performance similar to two separate acquisitions. “By using a suitable pair of radiotracers (one containing a standard isotope that emits positrons and the other an isotope that also emits immediate gamma) and an appropriate image reconstruction method (mPET), it is possible to obtain simultaneous dual isotope in most cases. current PET scanners, with no modifications or any need for energy discrimination,” says co-senior author Herraiz.

The researchers first tested the feasibility of their mPET method on a preclinical and clinical PET scanner. They imagined phantoms containing the double-emission isotope zirconium-89 (89Zr) and the triple-emission iodine-124 (124I). They found that both systems could acquire data suitable for mPET separation and that the mPET reconstruction method could create two simultaneous isotope images. Then they moved on to preclinical in vivo experiments.

In mice with melanoma tumors, the researchers used mPET to track the biodistributions of two injected radiotracers: 124I-trametinib, which targets proliferating tissue; and 18F-FDG, which targets glucose activity. After separating the double and triple events, they observed two distinct biodistributions from the two tracers. They also imaged mice receiving various drug therapies, noting that dual mPET imaging could be used to track the effects of drugs on the tumor while also maintaining a standard FDG-PET image.

Drug delivery tracking

Nanoparticles are widely used as drug carriers and as agents to alter drug biodistribution, ideally reducing off-target delivery. Often, such drug delivery is assessed by tracing the radiolabeled nanoparticle and assuming that the drug distribution is the same. But this may not always be the case. To further investigate this, Pratt and colleagues used mPET to noninvasively monitor and quantify a radiolabelled drug and a nanoparticle separately.

The team administered 89 Zr-ferumoxytol nanoparticles loaded with the anticancer drug 124 I-trametinib to a melanoma-bearing mouse. Using mPET to separate the signals from the drug and the nanoparticle revealed that immediately after injection, the drug distribution did not match that of the carrier nanoparticle. This finding suggests that, unexpectedly, most of the drug had rapidly dissociated in vivo, demonstrating a valuable application for this new technique.

Researchers also employed mPET to track CAR T cells used in immunotherapy to target prostate-specific membrane antigen (PSMA)-positive tumours. In mice with a PSMA-positive tumor, they used 124 I to visualize CAR T-cell distribution and gallium-68 (68Ga)-PSMA-11 to simultaneously measure the location and expression of the PSMA-positive tumor.

The ability of mPET to separate the two radiotracers showed that there were distinct distributions of 68 Ga-PSMA-11 in tumor, kidney and bladder, while 124 I was found in tumor, thyroid, kidney, bladder stomach and bladder. Axial slices through the tumor revealed different intratumoral distributions of the two tracers. mPET reconstruction provided a way to track CAR T-cell targeting by confirming PSMA expression during the same PET scan.

The researchers conclude that mPET provides additional information through the addition of a second tracer, exploiting many isotopes previously considered problematic due to their additional gamma emissions. They point out that mPET can be implemented on both preclinical and clinical PET/CT systems without any changes to the image acquisition hardware or software. "The beauty is that mPET is immediately clinically translatable," says Pratt. "The approach can be run on most existing machines, with minimal modifications."

The next step will be to apply mPET to several studies, the researchers tell Physics World. This includes using mPET to identify cancer resistance to therapy, evaluate it against other gamma-positron emitters, extend its capabilities to imaging more than two isotopes simultaneously, and test it in the clinic with patients in the right environment.

Da:

https://physicsworld.com/a/multiplexed-pet-can-image-two-radiotracers-in-a-single-scan/