Gene delle cellule microgliali collegato alla neuroinfiammazione ed al morbo di Alzheimer / Microglial Cell Gene Linked to Neuroinflammation and Alzheimer’s Disease

Gene delle cellule microgliali collegato alla neuroinfiammazione ed al morbo di Alzheimer / Microglial Cell Gene Linked to Neuroinflammation and Alzheimer’s Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

È noto che le cellule cerebrali immunoregolatrici conosciute come microglia svolgono un ruolo nella progressione della malattia di Alzheimer (AD). I ricercatori del Brigham and Women's Hospital che studiano la genetica delle microglia hanno ora scoperto che una riduzione dell'attività di un gene chiamato INPP5D in queste cellule provoca neuroinfiammazione ed aumenta il rischio di AD. I risultati potrebbero avere importanti implicazioni per la progettazione di terapie incentrate sulla microglia per il morbo di Alzheimer ed i disturbi correlati.

"Sappiamo che le microglia svolgono un ruolo importante nel cervello sano e malato, ma in molti casi i meccanismi molecolari alla base di questa relazione sono poco compresi", ha affermato Tracy Young-Pearse, PhD, del dipartimento di neurologia del Brigham and Women's Hospital. “Se siamo in grado di identificare e comprendere il significato di geni specifici che svolgono un ruolo nella neuroinfiammazione, possiamo sviluppare più facilmente terapie efficaci e mirate”.

Young-Pearse è l'autore corrispondente dell'articolo pubblicato dal team su Nature Communications, intitolato " INPP5D regola l'attivazione dell'inflammasoma nella microglia umana ". Nel loro articolo, il gruppo ha concluso: “Questi risultati forniscono approfondimenti sui meccanismi molecolari alla base dei processi mediati dalla microglia nell’AD ed evidenziano l’inflammasoma come potenziale bersaglio terapeutico per modulare la vulnerabilità all’AD mediata da INPP5D”.

La microglia e la neuroinfiammazione svolgono un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione della malattia di Alzheimer, e vi è una crescente attenzione sulla comprensione del ruolo della microglia nei disturbi neurodegenerativi, inclusa la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo (LOAD)", hanno scritto gli autori. Il CARICO è definito dall'accumulo di placche ricche di amiloide-beta e grovigli neurofibrillari. Ma mentre è importante monitorare la neuroinfiammazione nelle persone con malattie neurodegenerative – prima viene identificata la neuroinfiammazione, prima può essere trattata – può essere difficile da rilevare, soprattutto nelle prime fasi dell’AD.

Le microglia sono chiaramente coinvolte nel processo di neuroinfiammazione, ma ci sono molte domande senza risposta riguardo ai percorsi molecolari coinvolti. "Le microglia svolgono una serie di ruoli chiave durante la progressione della malattia attraverso l'inghiottimento sinaptico, il rilascio di citochine e la fagocitosi dell'amiloide-beta", hanno sottolineato i ricercatori. Tuttavia, comunemente, “i meccanismi molecolari alla base delle conseguenze della perturbazione dei geni associati all’AD nella microglia sono scarsamente compresi”.

Interrogare le connessioni tra i fattori di rischio genetici per l'AD e le cascate infiammatorie sarà importante per identificare nuove strategie terapeutiche per l'AD, hanno inoltre sottolineato i ricercatori. “Uno di questi fattori di rischio genetico altamente espresso nelle cellule mieloidi è l’INPP5D”. Per lo studio riportato, il gruppo ha utilizzato una varietà di approcci sperimentali per sondare la relazione tra i livelli di INPP5D ed un tipo specifico di infiammazione cerebrale, l’attivazione dell’inflammasoma. “L’inflammasoma è un complesso multimerico coinvolto nella segnalazione immunitaria innata indotta in risposta agli insulti infiammatori”, ha spiegato il gruppo.

Nell'ambito dello studio, hanno confrontato il tessuto cerebrale umano di pazienti affetti da AD e di individui di controllo. Hanno trovato livelli più bassi di INPP5D nei tessuti dei pazienti con AD e quando l’INPP5D era ridotto, attivava l’infiammazione. "... analisi approfondite del tessuto cerebrale umano su centinaia di individui utilizzando un approccio multi-analitico forniscono la prova che una riduzione della funzione di INPP5D nella microglia determina l'attivazione dell'inflammasoma nell'AD", hanno scritto.

Parallelamente, i ricercatori hanno utilizzato cellule cerebrali umane viventi derivate da cellule staminali per studiare le complesse interazioni molecolari all’interno della microglia che mediano i processi infiammatori con una riduzione di INPP5D. Questi studi hanno identificato proteine ​​specifiche che potrebbero essere inibite per bloccare l’attivazione dell’inflammasoma nella microglia. "Attraverso l'RNA imparziale e la profilazione proteomica ed una serie di manipolazioni farmacologiche, dimostriamo che la riduzione dell'attività INPP5D nella microglia induce cambiamenti nella segnalazione immunitaria e, più specificamente, l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3", hanno affermato.

Sebbene il lavoro del gruppo rappresenti l'analisi più completa dell'INPP5D nel cervello affetto da AD, resta da determinare se l'INPP5D debba essere preso di mira con terapie. Il gruppo ha osservato che i loro risultati suggeriscono che l’attività dell’INPP5D nel cervello con AD è complessa e sono necessari studi futuri per capire se INPP5D può essere mirato a prevenire il declino cognitivo nei pazienti con AD. "Una questione chiave riguarda se l'INPP5D sia un obiettivo fattibile per lo sviluppo terapeutico nell'AD", hanno scritto. "Sono stati sviluppati agonisti e antagonisti selettivi per l'INPP5D, ma la biologia dell'INPP5D nel cervello dell'AD è complessa e non è immediatamente evidente se l'attività dell'INPP5D debba essere potenziata od inibita per ottenere un beneficio terapeutico."

Young-Pearse ha aggiunto: “I nostri risultati evidenziano un’entusiasmante promessa per INPP5D, ma rimangono ancora alcune domande. Gli studi futuri che esaminano l’interazione tra l’attività dell’INPP5D e la regolazione dell’inflammasoma sono essenziali per migliorare la nostra comprensione della microglia nell’AD e per aiutare a sviluppare una serie completa di strumenti terapeutici che possono essere utilizzati per trattare ciascuna delle strade molecolari che portano all’AD”.

Gli autori hanno inoltre osservato nella loro discussione: "I nostri dati suggeriscono che comprendere l'interazione dei meccanismi di segnalazione tra l'attività INPP5D e la regolazione dell'inflammasoma potrebbe essere fondamentale per svelare aspetti delle prime fasi del coinvolgimento microgliale nell'AD... Utilizzando un approccio multi-omico, forniamo una ricca serie di dati che, presi insieme, suggeriscono che una riduzione della funzione di INPP5D nella microglia determina l’attivazione dell’inflammasoma nel cervello dell’AD e che una ridotta attività di INPP5D può avere conseguenze trascrizionali sui neuroni”. Questi set di dati, hanno suggerito, forniscono importanti indizi per svelare i meccanismi di segnalazione che collegano INPP5D all’inflammasoma.

ENGLISH

Immune-regulating brain cells known as microglia are known to play a role in the progression of Alzheimer’s disease (AD). Investigators at Brigham and Women’s Hospital studying the genetics of microglia have now found that a reduction the activity of a gene called INPP5D in these cells results in neuroinflammation, and increases the risk for AD. The results could have important implications for the design of microglia-centered therapeutics for Alzheimer’s disease and related disorders.

“We know that microglia play important roles in the healthy and diseased brain, but, in many cases the molecular mechanisms underlying this relationship are poorly understood,” said Tracy Young-Pearse, PhD, from the department of neurology at Brigham and Women’s Hospital. “If we’re able to identify and understand the significance of specific genes that play a role in neuroinflammation, we can more readily develop effective, targeted therapeutics.”

Young-Pearse is corresponding author of the team’s published paper in Nature Communications, which is titled, “INPP5D regulates inflammasome activation in human microglia.” In their paper, the team concluded, “These findings provide insights into the molecular mechanisms underlying microglia-mediated processes in AD and highlight the inflammasome as a potential therapeutic target for modulating INPP5D-mediated vulnerability to AD.”

Microglia and neuroinflammation play an important role in the development and progression of Alzheimer’s disease, and there is an increasing focus on understanding the role of microglia in neurodegenerative disorders including late-onset Alzheimer’s disease (LOAD),” the authors wrote. LOAD is defined by the accumulation of amyloid beta-rich plaques, and neurofibrillary tangles. But while it is important to monitor neuroinflammation in people with neurodegenerative diseases—the earlier neuroinflammation is identified, the earlier it can be treated—it can be difficult to detect, especially in the early stages of AD.

Microglia are clearly involved in the process of neuroinflammation, but there are many unanswered questions regarding the molecular pathways involved. “Microglia play a variety of key roles during disease progression through synaptic engulfment, cytokine release, and phagocytosis of amyloid beta,” the investigators pointed out.  However, commonly, “the molecular mechanisms underlying the consequences of perturbation of AD-associated genes in microglia are poorly understood.”

Interrogating the connections between genetic risk factors for AD and inflammatory cascades will be important for identifying new therapeutic strategies for AD, the investigators also pointed out. “One such genetic risk factor highly expressed in myeloid cells is INPP5D.” For their reported study, the team used a variety of experimental approaches to probe the relationship between levels of INPP5D and a specific type of brain inflammation, activation of the inflammasome. “The inflammasome is a multimeric complex involved in innate immune signaling that is induced in response to inflammatory insults,” the team explained.

As part of the study, they compared human brain tissue from patients with AD and from control individuals. They found lower levels of INPP5D in the tissues of patients with AD and when INPP5D was reduced, it activated inflammation. “… in-depth analyses of human brain tissue across hundreds of individuals using a multi-analytic approach provides evidence that a reduction in function of INPP5D in microglia results in inflammasome activation in AD,” they wrote.

In parallel, the investigators used living human brain cells derived from stem cells to study the intricate molecular interactions within microglia that mediate inflammatory processes with a reduction of INPP5D. These studies identified specific proteins that could be inhibited to block inflammasome activation in microglia. “Through unbiased RNA and proteomic profiling and a series of pharmacological manipulations, we demonstrate that reduction of INPP5D activity in microglia induces changes in immune signaling and, more specifically, the activation of the NLRP3 inflammasome,” they stated.

Although the team’s work represents the most comprehensive analysis of INPP5D in the AD brain, it remains to be determined whether INPP5D should be targeted with therapeutics. The team noted that their findings suggest INPP5D activity in AD brains is complex and future studies are needed to understand if INPP5D can be targeted to prevent cognitive decline in patients with AD. “A key question surrounds whether INPP5D is a feasible target for therapeutic development in AD,” they wrote. “Selective agonists and antagonists have been developed for INPP5D but the biology of INPP5D in the AD brain is complex and it is not immediately apparent whether INPP5D activity should be enhanced or inhibited for therapeutic benefit.”

Young-Pearse added, “Our results highlight an exciting promise for INPP5D, but some questions still remain. Future studies examining the interaction between INPP5D activity and inflammasome regulation are essential to improve our understanding of microglia in AD and to help develop a comprehensive toolbox of therapeutics that can be deployed to treat each of the molecular roads that lead to AD.”

The authors further noted in their discussion, “Our data suggest that understanding the interplay of signaling mechanisms between INPP5D activity and inflammasome regulation could be key to unraveling aspects of the early stages of microglial involvement in AD … Using a multi-omic approach,we provide rich sets of data that, taken together, suggest that a reduction in function of INPP5D in microglia results in inflammasome activation in the AD brain and that reduced INPP5D activity can have transcriptional consequences on neurons.” These datasets, they suggested, provide important clues to unraveling the signaling mechanisms that connect INPP5D to the inflammasome.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/microglial-cell-gene-linked-to-neuroinflammation-and-alzheimers-disease/?fbclid=IwAR3wdiZxCMLoSRah3021ahlmuZCdGj7ySGT8J2REfCrx930sjIDvklPfEm0