Il sensore di dosaggio garantisce l'espressione biallelica dei mammiferi / Dosage Sensor Ensures Mammalian Biallelic Expression

Il sensore di dosaggio garantisce l'espressione biallelica dei mammiferi / Dosage Sensor Ensures Mammalian Biallelic Expression

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

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I meccanismi di dosaggio genico sono necessari per mantenere adeguatamente l’espressione dei geni aploinsufficienti che, se regolati in modo errato, possono portare a molti disturbi dello sviluppo.

Per la prima volta, i ricercatori dell’Istituto Max Planck di Immunobiologia ed Epigenetica hanno dimostrato che una proteina chiamata MSL2 può riconoscere questi geni sensibili al dosaggio e garantire che siano espressi in entrambe le forme nel giusto tessuto o stadio di sviluppo.

Comprendere come MSL2, un regolatore epigenetico, mantiene determinati geni sensibili al dosaggio espressi su entrambi gli alleli apre la porta allo studio di altri fattori che giocano un ruolo nella compensazione del dosaggio allelico nelle cellule dei mammiferi. Ciò ha importanti implicazioni per le condizioni di salute umana legate all’aploinsufficienza, compresi i disturbi congeniti e le malattie dello sviluppo neurologico.

L'articolo di ricerca " MSL2 garantisce l'espressione genica biallelica nei mammiferi " è stato pubblicato su Nature .

MSL2 è un sensore di dosaggio epigenetico evolutivamente conservato

Negli organismi che si riproducono sessualmente, ciascun genitore contribuisce con una copia di un cromosoma, facendo sì che le cellule somatiche della prole diventino diploidi. La maggior parte dei geni mostra un'espressione equilibrata derivante sia dagli alleli materni che da quelli paterni.

I geni aploinsufficienti mostrano un'espressione biallelica obbligata perché hanno bisogno di due copie del gene per produrre abbastanza proteine ​​per funzionare. La perdita di espressione di uno dei due alleli di un gene aploinsufficiente può provocare una malattia.

Nelle mosche e nei mammiferi, i maschi rappresentano il sesso eterogametico che mostra l'emizigosi dei geni legati all'X. La compensazione del dosaggio è necessaria per regolare l'espressione allelica dei geni legati all'X per compensare le differenze nel dosaggio genico tra i sessi. Nei mammiferi, nelle femmine, uno dei cromosomi X è spento. Ma nelle mosche, il complesso MSL, un istone acetiltransferasi, aumenta la trascrizione del singolo cromosoma X maschile per abbinare i livelli di espressione dei due cromosomi X nelle femmine.

È stato difficile chiarire se e come uno stato biallelico o monoallelico sia determinato nei singoli loci in diversi tipi di cellule e stadi di sviluppo. Questo studio ha trovato un ruolo per MSL2 nella regolazione dell'espressione allelica in modo specifico per il tipo di cellula nei mammiferi.

Se non hai MSL2, un gruppo di geni passa da due copie ad una sola copia. Un allele rimane attivo, mantenendo le modifiche istoniche ed il legame con il fattore di trascrizione, mentre l'altro allele viene disattivato, perdendo i contatti promotore-potenziatore ed ottenendo la metilazione del DNA. Il fatto che i topi knockout per MSL2 muoiano prima della nascita ed abbiano fenotipi diversi durante lo sviluppo embrionale dà credito all'idea che MSL2 regoli il dosaggio genico.

Questo concetto di dosaggio genico regolato da MSL2 è conservato evolutivamente e si estende agli esseri umani. Ad esempio, l'aploinsufficienza del gene bersaglio MSL2 BCL11A è associata alla sindrome di Dias-Logan, con conseguente fenotipi neurologici variabili.

Questa scoperta apre nuove strade per ulteriori ricerche sulla modulazione del dosaggio genico all’interno delle nostre cellule. MSL2 potrebbe essere solo un esempio di regolatore allelico, il che implica l'esistenza di altri fattori che svolgono ruoli simili. Questa nuova conoscenza ha implicazioni di vasta portata per la comprensione delle malattie e rappresenta una grande promessa per lo sviluppo di potenziali trattamenti.

RNGLISH

Gene dosage mechanisms are required to maintain the expression of haploinsufficient genes properly, which, if misregulated, can lead to many developmental disorders.

For the first time, researchers from the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics have shown that a protein called MSL2 can recognize these dosage-sensitive genes and ensure they are expressed in both forms in the right tissue or stage of development.

Understanding how MSL2, an epigenetic regulator, keeps certain dosage-sensitive genes expressed on both alleles opens the door to studying other factors that play a part in allelic dosage compensation in mammalian cells. This has important implications for human health conditions linked to haploinsufficiency, including congenital disorders and neurodevelopmental diseases.

The research article “MSL2 ensures biallelic gene expression in mammals” was published in Nature.

MSL2 is an evolutionarily conserved epigenetic dosage-sensor

In sexually reproducing organisms, each parent contributes one copy of a chromosome, resulting in the offspring’s somatic cells being diploid. Most genes show balanced expression resulting from both maternal and paternal alleles.

Genes that are haploinsufficient show obligate biallelic expression because they need two copies of the gene to make enough protein to work. The loss of expression of one of a haploinsufficient gene’s two alleles can result in disease.

In flies and mammals, males are the heterogametic sex exhibiting hemizygosity of X-linked genes. Dosage compensation is required to adjust the allelic expression of X-linked genes to compensate for differences in gene dosage between the sexes. In mammals, one of the X chromosomes is turned off in females. But in flies, the MSL complex—a histone acetyltransferase—increases transcription of the single male X chromosome to match the expression levels of the two X chromosomes in females.

Whether and how a biallelic or monoallelic state is determined at individual loci in different cell types and stages of development has been challenging to unravel. This study found a role for MSL2 in regulating allelic expression in a cell-type-specific manner in mammals.

If you do not have MSL2, a group of genes goes from having two copies to only one copy. One allele stays active, keeping histone modifications and transcription factor binding, while the other allele is turned off, losing promoter-enhancer contacts and gaining DNA methylation. The fact that MSL2-knockout mice die before birth and have different phenotypes during embryonic development lends credence to the idea that MSL2 regulates gene dosage.

This concept of MSL2-regulated gene dosage is evolutionarily conserved and extends to humans. For example, haploinsufficiency of the MSL2 target gene BCL11A is associated with Dias-Logan syndrome, resulting in variable neurological phenotypes.

This discovery opens up new avenues for further research into the modulation of gene dosage within our cells. MSL2 may be just one example of an allelic regulator, implying the existence of other factors playing similar roles. This newfound knowledge has far-reaching implications for understanding diseases and holds great promise for developing potential treatments.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/gene-dosage-mechanism-ensures-biallelic-expression-in-mammals/?fbclid=IwAR1XXnfZ8Yvvzg2yv_l3zhbjxqJoq9YMsFbwFSvueH2Tw0MMrbteZnGSQxU