Metastasi del melanoma nel cervello collegate alla nuova via di segnalazione cellulare / Melanoma Metastasis in the Brain Linked to New Cell Signaling Pathway
Metastasi del melanoma nel cervello collegate alla nuova via di segnalazione cellulare / Melanoma Metastasis in the Brain Linked to New Cell Signaling Pathway
Le cellule di melanoma metastatizzate nel cervello segnano le fasi finali della progressione del cancro. Il processo attraverso il quale le cellule arrivano al cervello è complesso, ma un nuovo studio ha identificato una delle vie di segnalazione che regola il movimento delle cellule del melanoma. I dettagli dello studio, condotto dagli scienziati del Moffitt Cancer Center, sono pubblicati su Nature Communications in un articolo intitolato "L'inibizione mediata da HDAC8 di EP300 guida uno stato trascrizionale che aumenta le metastasi cerebrali del melanoma".
I risultati si basano su studi precedenti che avevano identificato un ruolo regolatore per una proteina chiamata HDAC8 nel melanoma. La proteina regola la resistenza agli inibitori BRAF e MEK che sono comunemente usati per trattare i tumori della pelle. Nello specifico rimuove i gruppi acetile della proteina, alterando i modelli di espressione genetica delle cellule. Dato il suo profilo di deacetilasi, i ricercatori sospettavano che l'HDAC8 potesse svolgere un ruolo nella regolazione dei vari modelli di espressione genetica osservati in gruppi di cellule di melanoma: sono stati identificati fino a quattro diversi stati di espressione. Questi modelli di espressione genetica hanno un effetto sulla capacità delle cellule di invadere i tessuti circostanti e sopravvivere al trattamento.
Nel contesto del melanoma, l'effetto dell'HDAC8 sull'attività trascrizionale delle cellule è attivato dallo stress. Per lo studio, i ricercatori hanno valutato l’attività dell’HDAC8 in diverse condizioni di stress tra cui basso livello di ossigeno, radiazioni UV e presenza di farmaci per il melanoma. La sua attività in queste condizioni ha aumentato la sopravvivenza delle cellule del melanoma ed ha modificato i modelli di espressione genetica delle cellule tumorali consentendo loro di migrare nei tessuti circostanti e raggiungere il cervello. Ciò ha senso perché i loro dati hanno mostrato che molti dei geni sovraregolati da HDAC8 sono coinvolti nel riarrangiamento del citoscheletro.
Scavando più a fondo, il gruppo ha scoperto che l'HDAC8 disattiva la proteina EP300 e che questa azione è ciò che consente alle cellule tumorali di sviluppare le loro caratteristiche invasive. Lo hanno confermato con test che hanno dimostrato che quando l’espressione di EP300 era alta, le cellule del melanoma erano meno invasive e più sensibili alle terapie basate sugli inibitori. Al contrario, “l’inibizione di EP300 aumenta l’invasione delle cellule del melanoma, la resistenza allo stress e aumenta lo sviluppo di metastasi cerebrali del melanoma”, hanno scritto i ricercatori. Infine, le prove provenienti dalle linee cellulari di melanoma suggeriscono che l'attività dell'HDAC8 non ha avuto un impatto significativo sulle metastasi del melanoma ad altri organi come fegato, polmoni, ovaie e milza.
"Il nostro lavoro fornisce la prima prova che l'HDAC8 indotto dallo stress è un regolatore di uno stato invasivo delle cellule di melanoma che porta ad un aumento delle metastasi cerebrali", ha affermato Keiran Smalley, PhD, autore principale e direttore del Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence di Moffitt. I risultati suggeriscono anche che i farmaci che prendono di mira le vie HDAC8 ed EP300 “possono inibire le metastasi cerebrali”.
ENGLISH
Metastasized melanoma cells in the brain mark the end stages of the cancer’s progression. The process by which the cells get to the brain is a complex one but a new study has identified one of the signaling pathways that regulates the movement of melanoma cells. Details of the study, which was done by scientists at Moffitt Cancer Center, are published in Nature Communications in a paper titled, “HDAC8-mediated inhibition of EP300 drives a transcriptional state that increases melanoma brain metastasis.”
The findings build on previous studies that identified a regulatory role for a protein called HDAC8 in melanoma. The protein regulates resistance to BRAF and MEK inhibitors which are commonly used to treat skin cancers. Specifically it removes protein acetyl groups, altering the gene expression patterns of cells. Given its profile as a deacetylase, the researchers suspected that HDAC8 might play a role in regulating the varied gene expression patterns observed in groups of melanoma cells—up to four different expression states have been identified. These patterns of gene expression have an effect on the cells’ ability to invade surrounding tissues and survive treatment.
In the context of melanoma, HDAC8’s effect on cells’ trascriptional activity is activated by stress. For the study, the researchers assessed HDAC8 activity under several stress conditions including low oxygen, UV radiation, and the presence of melanoma drugs. Its activity in these conditions increased melanoma cell survival, and changed the gene expression patterns of the tumor cells enabling them to migrate into surrounding tissue and reach the brain. This makes sense because their data showed that many of the genes upregulated by HDAC8 are involved in cytoskeletal rearrangement.
Digging deeper, the team discovered that HDAC8 deactivates the EP300 protein and that this action is what allows the tumor cells to develop their invasive characteristics. They confirmed this with tests that showed that when EP300 expression was up, the melanoma cells were less invasive and more sensitive to inhibitor-based therapies. In contrast, “inhibition of EP300 increases melanoma cell invasion, resistance to stress, and increases melanoma brain metastasis development,” the researchers wrote. Finally, evidence from the melanoma cell lines suggests that HDAC8’s activity did not significantly impact melanoma’s metastasis to other organs like the liver, lungs, ovaries, and spleen.
“Our work provides the first evidence that stress induced HDAC8 is a regulator of an invasive melanoma cell state that leads to increased brain metastasis,” said Keiran Smalley, PhD, lead author and director of Moffitt’s Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence. The findings also suggest that drugs that target the HDAC8 and EP300 pathways “may inhibit brain metastasis.”
Da:
https://www.genengnews.com/topics/cancer/melanoma-metastasis-in-the-brain-linked-to-new-cell-signaling-pathway/
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