Cosa possono insegnarci le malattie umane sul sistema immunitario / What Human Diseases Can Teach Us About the Immune System
Cosa possono insegnarci le malattie umane sul sistema immunitario. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione. / What Human Diseases Can Teach Us About the Immune System. The process of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Jennifer Oyler-Yaniv utilizza il cancro come sistema modello per comprendere i principi generali del sistema immunitari.
Il sistema immunitario è una parte cruciale della nostra sopravvivenza, poiché respinge regolarmente attacchi ad ampio raggio contro il corpo, sia interni che esterni. Non sorprende che l’elegante sistema di difesa che ci protegge da virus, infezioni batteriche, cancro ed altre minacce sia immensamente complicato. Ogni volta che organizza una risposta, deve orchestrare rapidamente e attentamente la comunicazione tra un vasto numero di cellule e molecole.
Jennifer Oyler-Yaniv sta lavorando per capire come, esattamente, il sistema immunitario fa questo – e quando e perché fallisce.
“C'è sempre la domanda successiva, la cosa successiva che non capiamo. Come scienziato, ho piena libertà creativa di essere ossessionato dai problemi”, ha affermato Oyler-Yaniv , assistente professore di biologia dei sistemi presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS.
Per ironia della sorte, Oyler-Yaniv ha lanciato il suo laboratorio presso l’HMS – che dirige insieme al suo partner, Alon Oyler-Yaniv – al culmine della pandemia di COVID-19, quando l’immunologia stava guadagnando nuovi livelli di attenzione da parte degli scienziati e del mondo pubblico allo stesso modo.
A cavallo tra il mondo dell’immunologia e quello della biologia dei sistemi, il laboratorio Oyler-Yaniv sta utilizzando il cancro come sistema modello per scoprire i principi di base su come comunicano le cellule del sistema immunitario. In una conversazione con Harvard Medicine News, Oyler-Yaniv ha discusso del suo interesse per l'immunologia, del suo approccio alla ricerca e delle sue intuizioni sul sistema immunitario e sul cancro.
HMNews: Come descriveresti l'essenza del tuo lavoro?
Oyler-Yaniv: Siamo un laboratorio di immunologia che pone domande quantitative sul sistema immunitario. In generale, siamo interessati a come le molecole di segnalazione viaggiano attraverso i tessuti del corpo ed a come cambia il loro comportamento una volta che raggiungono le cellule bersaglio su cui agiranno. Nello specifico, studiamo le citochine, che sono molecole di segnalazione che consentono alle cellule del sistema immunitario di comunicare tra loro. Le citochine sono essenziali affinché il sistema immunitario elimini gli agenti patogeni ed uccida i tumori, ma possono causare danni all’organismo quando agiscono su cellule non coinvolte nella risposta immunitaria. Per questo motivo, le loro dinamiche spaziali devono essere regolate molto strettamente.
Il nostro laboratorio ha due grandi ali. Un'ala è focalizzata sulla comprensione dei principi biofisici che regolano la diffusione delle citochine attraverso i tessuti tridimensionali e densi. Vogliamo capire come queste citochine sono distribuite spazialmente nei tessuti e quali fattori influenzano la loro distribuzione. Siamo interessati a questo argomento da una prospettiva immunologica di base e per le sue applicazioni cliniche al cancro. D'altro canto, siamo interessati a come le citochine modificano il loro processo decisionale quando agiscono sulle cellule, comprese decisioni come se morire, proliferare o diventare dormienti. Queste decisioni hanno importanti implicazioni per le infezioni virali ed il cancro.
HMNews: Cosa ha suscitato il tuo interesse per l'immunologia?
Oyler-Yaniv: Il mio interesse per l'immunologia è iniziato durante la scuola di specializzazione. L’immunoterapia stava diventando un’opzione terapeutica praticabile per le persone affette da cancro, ed io ero al Memorial Sloan Cancer Center, dove veniva svolto gran parte del lavoro pionieristico. Vedremmo queste curve di sopravvivenza in cui persone che erano molto malate di cancro e che aspettavano di morire si sono iscritte ad uno studio clinico e hanno finito per rispondere all’immunoterapia. È stato un momento incredibilmente energizzante ed emozionante vedere cosa poteva fare il sistema immunitario per curare il cancro, e trovarmi in quell’ambiente mi ha dato un enorme slancio per studiare il sistema immunitario. Sono interessato al sistema immunitario oltre all'immunoterapia contro il cancro, ma questo è stato il catalizzatore di ciò che mi ha reso così entusiasta in primo luogo.
HMNews: Sei un immunologo. Perché sei entrato in un dipartimento di biologia dei sistemi?
Oyler-Yaniv: Come campo, la biologia dei sistemi aspira ad estrarre dettagli per trovare principi generali e modelli ripetitivi. Questo è qualcosa che mi interessa molto. Il mio laboratorio mira a identificare modelli più ampi nel modo in cui si comportano gruppi di tessuti o molecole per comprendere i principi generali del sistema immunitario. Ad esempio, alcune delle nostre ricerche si concentrano su come la citochina interleuchina-2 interagisce con le cellule immunitarie chiamate cellule T. Naturalmente siamo interessati alla biologia di quella specifica interazione, ma pensiamo anche che possa essere un sistema modello per comprendere come le cellule comunicano più in generale. In definitiva, speriamo che trovare questi principi generali che possano essere applicati ampiamente a diverse malattie e tessuti ci consentirà di formare una visione più unificata del sistema immunitario.
Essere in un dipartimento di biologia dei sistemi è utile perché abbiamo la prospettiva di persone che si preoccupano di trovare principi generali e siamo anche in grado di fare molti modelli matematici. Utilizziamo strumenti computazionali come l'apprendimento automatico per analizzare set di dati di imaging molto grandi, inclusi set di dati di campioni di tumori umani. Un punto di forza del nostro laboratorio è l’analisi di questi set di dati per comprendere le relazioni spaziali tra i diversi tipi di cellule. Eseguiamo anche molta microscopia su cellule vive ed esperimenti con modelli murini di base della malattia, proprio come ogni altro laboratorio di immunologia. Penso che ci troviamo in uno spazio ibrido tra biologia dei sistemi e immunologia.
HMNews: Il vostro laboratorio ha recentemente pubblicato un articolo sulle citochine nel melanoma. Quali sono stati i risultati principali?
Oyler-Yaniv: Da molto tempo mi interesso all'interferone gamma, una citochina proinfiammatoria. L'interferone gamma è una citochina importante nel cancro perché è assolutamente essenziale per il funzionamento di alcune immunoterapie antitumorali. Eppure ci sono stati studi davvero contrastanti sui topi e sugli esseri umani sulla diffusione spaziale di questa citochina attraverso i tessuti densi, in particolare su quanto può diffondersi attraverso un tumore. Alcuni studi affermano che questa citochina viene rilasciata solo al suo vicino più vicino, mentre altri sostengono che possa diffondersi su lunghe distanze. Abbiamo affrontato la questione della diffusione spaziale da una prospettiva biofisica: abbiamo generato tessuti densi e tridimensionali in una piastra da laboratorio che ci ha permesso di avere molto controllo sui parametri sperimentali mentre studiavamo quanto lontano può viaggiare questa citochina.
In uno studio precedente, lavorando con l'interleuchina-2 come sistema modello, abbiamo scoperto che la diffusione delle molecole attraverso il tessuto denso è una competizione tra la diffusione, che le diffonde ulteriormente, ed il consumo, o l'assorbimento di molecole da parte delle cellule con recettori che si legano all'interleuchina-2 come sistema modello. Nel nuovo studio, abbiamo scoperto che questo vale anche per l’interferone gamma nel contesto del melanoma: potremmo prevedere quanto si diffonderebbe l’interferone gamma in un tumore in base alla quantità ed alla distribuzione delle cellule che producono la citochina e delle cellule con recettori che la legarsi ad esso. Una delle nostre principali conclusioni è stata che l’unico modo per ottenere un’ampia penetrazione dell’interferone gamma attraverso un tumore è avere molte cellule che lo producono e che tali cellule siano distribuite uniformemente in tutto il tessuto. Riteniamo che queste informazioni potrebbero aiutare a perfezionare i biomarcatori per identificare chi potrebbe rispondere all’immunoterapia. Siamo interessati ad applicare questo quadro per comprendere la penetrazione dei farmaci con l’idea che i farmaci non sono troppo diversi dalle citochine nel modo in cui si diffondono attraverso un tumore.
HMNews: Quando non sei in laboratorio, cos'altro fai al HMS?
Oyler-Yaniv: Insegno un corso di comunicazione e ideazione scientifica ai nostri studenti del primo anno di laurea, che è uno dei due corsi obbligatori. Ci tengo molto ad aiutare gli studenti a comunicare in modo più efficace ed ad aiutarli ad acquisire sicurezza nel trovare nuove idee. Ci sono molte idee sbagliate nella scienza secondo cui un'idea viene semplicemente nella testa di qualcuno, quando in realtà è un sacco di narrazione e di mettere insieme pezzi di dati. La ricerca è un lavoro di squadra e trovare idee è difficile. Penso che possiamo normalizzare questo per gli studenti e anche aiutarli a sviluppare un atteggiamento positivo ed una mentalità che diventerà più facile con il tempo. Ciò è particolarmente importante per gli studenti che potrebbero non avere scienziati in famiglia, quindi potrebbero non essere consapevoli di queste idee sbagliate su come funziona la creatività nella scienza. Possiamo anche fornire agli studenti alcune tecniche per farlo davvero: per imparare come elaborare idee e come essere originali e innovativi. Queste sono cose che vengono studiate e insegnate in campi creativi, ma non realmente nella scienza, quindi vogliamo farlo.
ENGLISH
Jennifer Oyler-Yaniv is using cancer as a model system to understand general principles of the immune system.
The immune system is a crucial part of our survival, regularly fending off wide-ranging attacks on the body, both internal and external. Unsurprisingly, the elegant defense system that protects us from viruses, bacterial infections, cancer, and other threats is immensely complicated. Each time it mounts a response, it must quickly and carefully orchestrate communication across vast numbers of cells and molecules.
Jennifer Oyler-Yaniv is working to figure out how, exactly, the immune system does this — and when and why it fails.
“There's always the next question, the next thing we don’t understand. As a scientist, I have full creative freedom to get obsessed with problems,” said Oyler-Yaniv, who is an assistant professor of systems biology in the Blavatnik Institute at HMS.
In an ironic twist, Oyler-Yaniv launched her lab at HMS — which she co-leads with her partner, Alon Oyler-Yaniv — at the height of the COVID-19 pandemic, when immunology was garnering new levels of attention from scientists and the public alike.
Straddling the worlds of immunology and systems biology, the Oyler-Yaniv lab is using cancer as a model system to uncover the basic principles of how cells in the immune system communicate. In a conversation with Harvard Medicine News, Oyler-Yaniv discussed her interest in immunology, her approach to research, and her insights about the immune system and cancer.
HMNews: How would you describe the essence of your work?
Oyler-Yaniv: We’re an immunology lab that asks quantitative questions about the immune system. Broadly, we’re interested in how signaling molecules travel through tissues in the body, and how their behavior changes once they get to the target cells they’re going to act on. Specifically, we study cytokines, which are signaling molecules that enable cells in the immune system to communicate with each other. Cytokines are essential for the immune system to clear pathogens and kill tumors, but they can cause damage to the body when they act on cells not involved in the immune response. Because of that, their spatial dynamics must be very tightly regulated.
Our lab has two big wings. One wing is focused on understanding the biophysical principles that regulate the spread of cytokines through three-dimensional, dense tissues. We want to understand how these cytokines are spatially distributed in tissues, and what factors affect their distribution. We are interested in this topic from a basic immunology perspective, and for its clinical applications to cancer. On the other side, we’re interested in how cytokines change their decision-making when they act on cells, including decisions such as whether to die, proliferate, or become dormant. These decisions have important implications for viral infections and cancer.
HMNews: What sparked your interest in immunology?
Oyler-Yaniv: My interest in immunology took off during grad school. Immunotherapy was becoming a viable treatment option for people with cancer, and I was at Memorial Sloan Cancer Center, where a lot of the pioneering work was being done. We would see these survival curves where people who were very sick with cancer and expected to die enrolled in a clinical trial and ended up responding to immunotherapy. It was an incredibly energizing and exciting time to see what the immune system could do to treat cancer, and being in that environment provided me with a huge momentum to study the immune system. I’m interested in the immune system beyond cancer immunotherapy, but that was the catalyst for what got me so excited about it in the first place.
HMNews: You are an immunologist. Why did you join a systems biology department?
Oyler-Yaniv: As a field, systems biology aspires to extract details to find general principles and repeating patterns. That’s something I’m very interested in. My lab aims to identify broader patterns in the way groups of tissues or molecules behave to understand general principles of the immune system. For example, some of our research focuses on how the cytokine interleukin-2 interacts with immune cells called T cells. We are, of course, interested in the biology of that specific interaction, but we also think that it can be a model system to understand how cells communicate more generally. Ultimately, we hope that finding these general principles that can be applied broadly to different diseases and tissues will allow us to form a more unified view of the immune system.
Being in a systems biology department is helpful because we have the perspective of people who care about finding general principles and we are also able to do a lot of mathematical modeling. We use computational tools like machine learning to analyze very large imaging data sets, including data sets from human tumor specimens. A strength of our lab is analyzing those data sets to understand the spatial relationships between different cell types. We also do a lot of live cell microscopy and experiments with basic mouse models of disease, just like every other immunology lab. I think we are in a hybrid space between systems biology and immunology.
HMNews: Your lab recently published a paper on cytokines in melanoma. What were the central findings?
Oyler-Yaniv: I’ve been interested in the pro-inflammatory cytokine interferon-gamma for a long time. Interferon-gamma is an important cytokine in cancer because it is absolutely essential for certain cancer immunotherapies to work. Yet there have been really conflicting studies in mice and humans about the spatial spread of this cytokine through dense tissues — specifically, how far it can spread through a tumor. Some studies claim that this cytokine is released only to its nearest neighbor, and others claim that it can spread over long distances. We approached this question of spatial spread from a biophysics perspective: We generated dense, three-dimensional tissues in a lab dish that allowed us to have a lot of control over the experimental parameters as we investigated how far this cytokine can travel.
In a previous study, working with interleukin-2 as a model system, we found that the spread of molecules through dense tissue is a competition between diffusion, which spreads them further, and consumption, or uptake of molecules by cells with receptors that bind to them. In the new study, we found this is also true for interferon-gamma in the context of melanoma: We could predict how far interferon-gamma would spread in a tumor based on the amount and distribution of cells producing the cytokine and cells with receptors that bind to it. One of our key conclusions was that the only way you get widespread penetration of interferon-gamma through a tumor is if you have a lot of cells producing it and those cells are evenly distributed throughout the tissue. We think that this information could help refine biomarkers to identify who is likely to respond to immunotherapy. We are interested in applying this framework to understanding drug penetration with the idea that drugs are not too different from cytokines in how they spread through a tumor.
HMNews: When you aren’t in the lab, what else do you spend time on at HMS?
Oyler-Yaniv: I teach a science communication and ideation course to our first-year graduate students, which is one of two required courses. I care a lot about helping students communicate more effectively and helping them acquire confidence in coming up with new ideas. There are a lot of misconceptions in science that an idea just pops into someone’s head, when it’s really a lot of storytelling and putting pieces of data together. Research is a team effort, and coming up with ideas is hard. I think that we can normalize that for students and also help them develop a positive attitude and a mindset that it will get easier with time. This is especially important for students who might not have any scientists in their family, so might not be aware of these misconceptions about how creativity works in science. We can also give students some techniques to actually do it — to learn how to come up with ideas, and how to be original and innovative. These are things that are studied and taught in creative fields, but not really in science, so we want to do that.
Da:
https://hms.harvard.edu/news/what-human-diseases-can-teach-us-about-immune-system
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