Tracciare le origini metaboliche del cancro da un mosaico di cellule / Tracking Metabolic Origins of Cancer From a Mosaic of Cells
Tracciare le origini metaboliche del cancro da un mosaico di cellule / Tracking Metabolic Origins of Cancer From a Mosaic of Cells
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I ricercatori di Yale stanno setacciando un mosaico di cellule in un animale vivente, sia cellule normali che cellule mutate, per comprendere meglio come il cancro si metta in gioco. Ma stanno iniziando studiando la tolleranza.
La maggior parte degli organismi biologici, compresi gli esseri umani, accumula mutazioni cancerogene nei propri tessuti. Molte di queste cellule mutate, tuttavia, sono tollerate dal corpo e quindi non si sviluppano mai in una malattia conclamata.
Ma perché? Cosa distingue le cellule tollerate, o la risposta del corpo a esse, dalle cellule che progrediscono in tumori che crescono?
Utilizzando modelli di topi, un gruppo guidato dai laboratori di Yale di Valentina Greco e Rachel Perry ha esaminato due tipi di mutazioni nelle cellule staminali della pelle. Hanno monitorato la "competizione" tra le cellule staminali normali e ciascuna delle cellule mutate nel tempo.
Ciò che i ricercatori hanno scoperto è che per le mutazioni tollerate, la prima reazione del corpo è una risposta "redox" immediata, in cui una cellula subisce un rapido calo del suo rapporto redox, una reazione chimica che indica una maggiore ossidazione nelle cellule. Agisce come una lettura dei cambiamenti nel modo in cui le cellule metabolizzano (o scompongono) il glucosio.
"Abbiamo visto che il metabolismo risponde molto rapidamente alle mutazioni del cancro nello strato di cellule staminali della pelle", ha affermato Anupama Hemalatha, ex ricercatrice associata nel laboratorio di Greco presso il Dipartimento di genetica della Yale School of Medicine e prima autrice di un nuovo studio su Nature Cell Biology . Hemalatha ha recentemente accettato un incarico di docenza presso il Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research in Svizzera.
"Utilizzando la nostra tecnica di imaging, chiamata imaging multifotone, catturiamo questi primi cambiamenti nel metabolismo delle cellule mutate nella pelle di un topo vivo e li seguiamo nel tempo", ha aggiunto Hemalatha.
Ma la riduzione del redox in sé è stata una grande sorpresa, hanno affermato i ricercatori.
Esistono due percorsi chiave del metabolismo del glucosio: glicolisi e ossidazione. La glicolisi può essere considerata simile all'abbattimento di un albero ed al suo taglio in diversi pezzi grandi, mentre l'ossidazione equivale a bruciare l'albero in un falò, generando energia. In genere, mentre le cellule tumorali sono accanite consumatrici di glucosio tramite il percorso glicolitico, utilizzano meno ossidazione rispetto alle cellule sane, perché preferiscono deviare i prodotti glicolitici verso la costruzione di nuove cellule. Questo è un fenomeno noto come effetto Warburg.
"Quello che abbiamo scoperto era quasi l'opposto dell'effetto Warburg", ha detto Perry, professore associato di endocrinologia e di fisiologia cellulare e molecolare. "La mutazione che persisteva nella pelle aumentava il metabolismo del glucosio attraverso sia i percorsi glicolitici che ossidativi, mentre la mutazione che era stata eliminata aumentava l'ossidazione del glucosio nonostante la glicolisi ridotta".
I ricercatori hanno poi continuato a monitorare il progresso delle due mutazioni “tollerate”, una che in genere viene rimossa dalla pelle nel tempo e un’altra che rimane nella pelle ma non porta alla malattia.
Hanno scoperto che la mutazione che normalmente viene eliminata dalla pelle ha mantenuto il suo rapporto redox più basso, rispetto alle cellule sane vicine. La mutazione rimasta nella pelle ha visto aumentare il suo rapporto redox, "appiattendosi" rispetto alle cellule sane vicine, ha affermato Greco, Carolyn Walch Slayman Professor of Genetics and of cell biology and dermatology e Howard Hughes Medical Institute Investigator.
Come fase finale della loro indagine, i ricercatori hanno trattato gli animali con cellule mutate con il farmaco Metformina per inibire i primi cambiamenti redox e metabolici. Il trattamento ha causato un'inversione del comportamento di ogni mutazione nel tessuto. Le cellule mutate che si erano espanse hanno interrotto la loro espansione; le cellule mutate che venivano eliminate dalla pelle non potevano più essere eliminate in modo efficiente.
"L'implicazione è che l'esito della competizione cellulare dipende dalle prime risposte metaboliche avviate dalle mutazioni cancerogene nelle cellule staminali della pelle", ha affermato Hemalatha. "Se questi cambiamenti metabolici non si verificassero, allora molti dei cambiamenti a valle non si verificherebbero".
I ricercatori intendono ampliare la loro ricerca ai casi in cui le mutazioni cellulari non sono tollerate dalle cellule vicine, per scoprire se persiste una risposta redox simile.
ENGLISH
Researchers uncover how early metabolic changes in skin stem cells influence whether cancer mutations progress.
Yale researchers are sifting through a mosaic of cells in a living animal — both normal cells and mutated cells — to better understand how cancer grabs a foothold. But they’re starting by studying tolerance.
Most biological organisms, including humans, accumulate cancer-causing mutations in their tissue. Many of these mutated cells, however, are tolerated by the body and therefore never develop into full-blown disease.
But why? What distinguishes the tolerated cells, or the body’s response to them, from cells that advance into cancers that grow?
Using mouse models, a team led by the Yale labs of Valentina Greco and Rachel Perry looked at two types of mutations in stem cells in the skin. They tracked the “competition” between normal stem cells and each of the mutated cells over time.
What the researchers discovered is that for tolerated mutations, the body’s first reaction is an immediate “redox” response, in which a cell experiences a rapid drop in its redox ratio — a chemical reaction that indicates more oxidation in the cells. It acts as a readout of changes in the way cells metabolize (or break down) glucose.
“We saw that metabolism responds very quickly to cancer mutations in the skin stem cell layer,” said Anupama Hemalatha, a former associate research scientist in Greco’s lab in the Yale School of Medicine’s Department of Genetics and first author of a new study in Nature Cell Biology. Hemalatha recently accepted a faculty position at the Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research in Switzerland.
“Using our imaging technique, called multiphoton imaging, we capture these early changes in the mutated cell’s metabolism in the skin of a live mouse and track it through time,” Hemalatha added.
But the lowered redox itself was a big surprise, the researchers said.
There are two key pathways of glucose metabolism: glycolysis and oxidation. Glycolysis can be considered akin to chopping down a tree and cutting it into several large pieces, whereas oxidation equates to burning the tree in a bonfire, generating energy. Typically, while cancer cells are rabid users of glucose via the glycolytic pathway, they use less oxidation than healthy cells, because they prefer to divert glycolytic products toward building new cells. This is a phenomenon known as the Warburg effect.
“What we discovered was almost the opposite of the Warburg effect,” said Perry, who is an associate professor of endocrinology and of cellular and molecular physiology. “The mutation that persisted in the skin increased metabolism of glucose through both the glycolytic and oxidative pathways, whereas the mutation that was eliminated increased glucose oxidation despite reduced glycolysis.”
The researchers then continued tracking the progress of the two “tolerated” mutations, one that is typically removed from skin over time and another that remains in the skin but does not lead to disease.
The mutation that is normally eliminated from skin maintained its lower redox ratio, compared with neighboring healthy cells, they found. The mutation that remained in the skin saw its redox ratio increase, “flattening out” in comparison with neighboring, healthy cells said Greco, the Carolyn Walch Slayman Professor of Genetics and of cell biology and dermatology and a Howard Hughes Medical Institute Investigator.
As a final step in their investigation, the researchers treated the animals with mutated cells with the drug Metformin to inhibit the early redox and metabolic changes. The treatment caused a reversal of each mutation’s behavior in the tissue. Mutated cells that had been expanding halted their expansion; mutated cells that were being eliminated from the skin were no longer able to be eliminated efficiently.
“The implication is that the outcome of cell competition is dependent upon the early metabolic responses initiated by the cancer-causing mutations in the skin stem cells,” Hemalatha said. “If these metabolic changes didn’t happen, then many of the downstream changes would not happen.”
The researchers plan to expand their investigation into instances where cell mutations are not tolerated by neighboring cells to learn whether a similar redox response persists.
Da:
https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/tracking-metabolic-origins-of-cancer-from-a-mosaic-of-cells-394722
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