Profondità di campo: l'apertura lampeggia i capsidi AAV per la somministrazione della terapia genica neurologica / Depth of Field: Apertura Flashes AAV Capsids for Neurological Gene Therapy Delivery
Profondità di campo: l'apertura lampeggia i capsidi AAV per la somministrazione della terapia genica neurologica / Depth of Field: Apertura Flashes AAV Capsids for Neurological Gene Therapy Delivery
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Joseph La Barge riflette da tempo sui limiti della terapia genica. Così, quando ha lasciato la sua posizione presso Spark Therapeutics, dopo aver visto l'azienda crescere dall'inizio negli uffici presi in prestito presso il Children's Hospital di Filadelfia come dipendente numero cinque fino alla post-acquisizione da parte di Roche, si è tuffato nel mondo dei veicoli per la somministrazione della terapia genica.
“Trovare veicoli di somministrazione migliori attraverso gli sforzi ingegneristici sarà un passo fondamentale per le terapie geniche, spostando la tecnologia dal campo 1.0 a 2.0 ed oltre e sbloccando indicazioni, in particolare nel sistema nervoso centrale (SNC) ed in altri settori difficili da raggiungere - raggiungere i tessuti", ha detto La Barge a GEN Edge.
Sebbene ci siano stati molti sforzi sia da parte del mondo accademico che delle aziende, probabilmente nell'arco di un decennio collettivo o giù di lì, per cercare di ingegnerizzare i capsidi, molti dei metodi utilizzati fino ad oggi sono stati basati sulla forza bruta, concentrati sullo screening iterativo di grandi biblioteche, in genere le prime a un modello murino per poi passare ad un modello di primati non umani.
"Penso che questa strategia sia imperfetta in quanto, anche se si crede alla premessa secondo cui il 99% del genoma dei primati non umani è abbastanza identico al genoma umano, quella differenza dell'1% può fare un grande cambiamento ed un grande impatto mentre stavi cercando la traduzione dai modelli animali agli esseri umani”, ha affermato La Barge.
La Barge è entrato a far parte di Apertura Gene Therapy come CEO a metà del 2022 dopo essere rimasto completamente affascinato dalla piattaforma della giovane azienda biotecnologica per l'ingegneria dei capsidi che prendono di mira le cellule umane.
"L'approccio di Apertura è quello di progettare fin dall'inizio capsidi che interagiranno specificamente con i recettori umani... per valutare la funzione rispetto a tali recettori umani", ha affermato La Barge. “Penso che questo abbia un paio di vantaggi. Primo, conosciamo il suo meccanismo d'azione e perché funziona e non funziona. In secondo luogo, è altamente probabile che pensiamo che alla fine si tradurrà anche negli esseri umani e sarà trasparente”.
Un anno e mezzo dopo, La Barge e Apertura hanno svelato i capsidi brevettati del virus adeno-associato (AAV) che si legano al recettore umano della transferrina 1 (TfR1), che media l'attraversamento della barriera emato-encefalica (BBB) per consentire somministrazione della terapia genica in tutto il sistema nervoso centrale. Dietro questi capsidi TfR1, Apertura ha annunciato l'avanzamento di due programmi per condizioni neurologiche non rivelate.
Il Vector Engineering Lab presso lo Stanley Center for Psychiatric Research presso il Broad Institute del MIT e Harvard, sotto la direzione di Ben Deverman, PhD, ha sviluppato la tecnologia su cui si basano i capsidi TfR1 di Apertura.
Agnostico AAV
L'approccio di Apertura all'ingegneria dei capsidi è unico in quanto non decorano un capside scelto con anticorpi o molecole di riconoscimento che facilitano il targeting cellulare. Né utilizzano necessariamente sierotipi AAV noti per essere in grado di colpire particolari tipi di tessuti. Inoltre, non selezionano un pool di capsidi così grande su cui riescono a mettere le mani, sperando di trovare alcuni risultati "perfetti" che spuntino tutte le caselle.
Per progettare un capside Apertura, l'azienda inizia esaminando le varianti con modifiche alla struttura nativa del capside per le proprietà di legame al recettore che stanno cercando di colpire. Questi risultati vengono sottoposti a strumenti proprietari di apprendimento automatico per identificare le varianti “adatte alla produzione”, selezionando con precisione nella fase iniziale dei loro sforzi ingegneristici di lavorare solo con capsidi che possono essere prodotti.
D'altro canto, La Barge ha affermato che Apertura non ha intenzione di diventare un'organizzazione di sviluppo e produzione a contratto (CDMO) per la produzione di capsidi. Mentre Apertura avanza i suoi programmi guida verso studi abilitanti IND, La Barge ha affermato che cercherà di collaborare con un CDMO per GMP e produzione di livello clinico.
"Penso che ci sarà abbondanza di capacità CDMO", ha detto La Barge. "Non ho fretta di spendere 100 milioni di dollari per costruire una struttura prima di avere la massima fiducia."
Se inserito nel contesto difficile dei mercati dei capitali negli ultimi due anni, La Barge è molto orgoglioso dei progressi di Apertura, che la Deerfield Management Company ha sostenuto fin dall'inizio.
"È bello avere un sostenitore ed un investitore come Deerfield dalla nostra parte", ha detto La Barge. "Speriamo che il 2024 inizi a liberare parte degli altri capitali e che le cose migliorino un po' per l'industria biotecnologica in generale.
In ogni caso, non aspettatevi di vedere presto Apertura elaborare piani per un impianto di produzione. Hanno una lunga strada da fare prima che uno dei loro capsidi ingegnerizzati venga sottoposto al processo di regolamentazione, interno o esterno, ed abbia successo come veicolo per una terapia genica sicura, efficace e commercialmente valida. Ma per iniziare devi avere un uomo alla base, ed è quello che hanno dimostrato oggi.
ENGLISH
CEO Joseph La Barge shares how the biotechnology company is overcoming gene therapy delivery limitations in cellular access, gene expression, pre-existing immunity, and manufacturability.
Joseph La Barge has been mulling over the limitations of gene therapy for some time. So, when he left his position at Spark Therapeutics, having watched the company grow from its start in borrowed offices at Children’s Hospital of Philadelphia as employee number five to post-acquisition by Roche, he dove into the world of gene therapy delivery vehicles.
“Finding better delivery vehicles through engineering efforts is going to be a critical next step for gene therapies, moving the technology from the field of 1.0 to 2.0 and beyond and unlocking indications, particularly in the central nervous system (CNS) and other hard-to-reach tissues,” La Barge told GEN Edge.
While there’s been a lot of effort both by academics and companies now over probably a collective decade or so to try to engineer capsids, many of the methods used to date have been very brute force, focused on iterative screening of large libraries, typically first in a mouse model and then moving to a nonhuman primate model.
“I think that strategy is flawed in that even if you believe the premise that 99% of the nonhuman primate genome is pretty identical to the human genome, that 1% difference can make a big change and a big impact as you were looking for translation from animal models to humans,” said La Barge.
La Barge joined Apertura Gene Therapy as CEO in the middle of 2022 after becoming completely captivated with the young biotechnology company’s platform for engineering capsids that target human cells.
“Apertura’s approach is to engineer from the outset capsids that will interact specifically with human receptors… to assess function against those human receptors,” said La Barge. “I think that has a couple of advantages. One, we know its mechanism of action and why it’s working and not working. Two, it is highly probable that we think it will ultimately translate to humans and be transparent.”
A year and a half later, La Barge and Apertura have unveiled their proprietary engineered adeno-associated virus (AAV) capsids that bind to the human Transferrin Receptor 1 (TfR1), which mediates crossing of the blood-brain barrier (BBB) to enable gene therapy delivery throughout the CNS. Behind these TfR1 capsids, Apertura announced the advancement of two programs for undisclosed neurologic conditions.
The Vector Engineering Lab at the Stanley Center for Psychiatric Research at the Broad Institute of MIT and Harvard, under the direction of Ben Deverman, PhD, developed the technology on which Apertura’s TfR1 capsids are based.
AAV agnostic
Apertura’s approach to engineering capsids is unique in that they do not decorate a chosen capsid with antibodies or recognition molecules that facilitate cell targeting. Nor do they necessarily use AAV serotypes that are known to be able to target particular tissue types. They also don’t screen as large of a pool of capsids they can get their hands on, hoping to find some “perfect” hits that check off all the boxes.
To engineer an Apertura capsid, the company starts by screening variants with modifications to the native structure of the capsid for binding properties to the receptor they’re looking to target. These results are put through proprietary machine learning tools to identify “production fit” variants, precisely selecting at the front end of their engineering efforts to work with only capsids that can be manufactured.
“What we’ve also seen over the last number of years is that you can engineer these things so they become fragile, fall apart, and don’t package,” said La Barge. “Finding something that works and then belatedly finding out that you can’t manufacture it is not where anyone wants to be.”
Then, through various generative AI, site saturation mutagenesis, and other techniques, the team at Apertura continues to tweak and make additional modifications to their candidate capsids.
So, whereas a traditional method may start with a really large library and then continue to narrow that funnel down to one, Apertura is using a library that may not be huge upfront that gets narrowed to subsets and then is expanded for a second round of screening for a handful of lead capsids.
Apertura’s TfR1 capsid works without interfering with transferrin binding, resulting in transcytosis of the capsid and delivery to the CNS. Administered intravenously, Apertura’s TfR1 capsids have demonstrated high efficiency at crossing the BBB at dose levels 40-fold lower than current CNS-targeted gene therapies and broad distribution and transduction in both neurons and astrocytes while also reducing distribution of the capsids to the liver.
“We’ve taken the approach of first solving the delivery challenge,” said La Barge. “We know we are transducing upwards of 60% of neurons and over 80% of astrocytes. What opportunity does that open for going after various indications? We’re thinking about it that way. We will continue to look at it through those lenses and think about the various receptors that we may be engineering capsids to bind and what opportunities that will open up.”
Brought into focus
With their receptor-based approach, La Barge said that Apertura is building out its pipeline, seeing many opportunities in the CNS, skeletal muscle tissue, and kidney, and is also engaging in business development discussions for out-licensing capsids for other indications that they wouldn’t pursue themselves wholly.
“We are actively screening the landscape and thinking about what other indications, either our TfR1-binding capsids or other ones we’re developing, could be used for,” said La Barge. “We will continue to build a pipeline, but at the same time, we’ll be looking to license them to partners as well.”
According to La Barge, the lowest hanging gene therapy fruit is gene replacements and not indications where extremely titrated expression is needed, like Rett syndrome, where gene expression needs to be dialed to a specific therapeutic level to both have an effect and avoid serious adverse events.
Having spent time previously at Spark, La Barge also had the patient population size in mind when choosing indications.
“While Luxterna was a huge success from the gene therapy perspective and for the patients who received it, from a commercial perspective, it was challenging because there were a very small number of prevalent patients—few are born every year,” said La Barge. “So, it gets to the point where it can’t support the commercial infrastructure.”
On the flip side, La Barge said that Apertura has no intention of becoming a contract development and manufacturing organization (CDMO) for manufacturing capsids. As Apertura advances its lead programs towards IND-enabling studies, La Barge said they will look to partner with a CDMO for GMP and clinical-grade manufacturing.
“I think there’s going to be an abundance of CDMO capacity,” said La Barge. “I’m not in a hurry to drop $100 million on building a facility before we have high confidence.”
When put into the context of the challenging capital markets over the past two years, La Barge is very proud of Apertura’s progress, which Deerfield Management Company has backed from the beginning.
“It is good to have a supporter and investor like Deerfield in our corner,” said La Barge. “We’re hoping that 2024 starts to shake some of the other capital loose and things become a little better for the biotech industry in general.”
Either way, don’t expect to see Apertura drawing up plans for a manufacturing facility soon. They have a long way to go before one of their engineered capsids is taken through the regulatory process, either in-house or out-licensed, and succeeds as the vehicle for a safe, effective, and commercially viable gene therapy. But you have to get a man on base to start, and that’s what they’ve shown today.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/depth-of-field-apertura-flashes-aav-capsids-for-neurological-gene-therapy-delivery/
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