L’alba dei farmaci letali sintetici di prossima generazione / The dawn of next-generation synthetic lethal drugs

L’alba dei farmaci letali sintetici di prossima generazione / The dawn of next-generation synthetic lethal drugs

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La letalità sintetica può portare all’autodistruzione delle cellule tumorali quando entrano in mitosi. /  Synthetic lethality can lead to cancer cells self destructing when they go into mitosis.

A dieci anni dall’approvazione del primo farmaco antitumorale mirato ai percorsi di risposta al danno del DNA, le lezioni apprese dalla clinica annunciano nuovi candidati.

Gli sforzi volti a ripetere il successo dei farmaci di prima classe mirati alla risposta al danno del DNA (DDR) finora non hanno dato risultati. Gli inibitori della poli(ADP)ribosio polimerasi (PARP), farmaci che sfruttano la vulnerabilità genetica specifica del cancro, sono stati approvati per la prima volta dieci anni fa. Da allora, il settore ha visto più ostacoli che scoperte. Allora, cos'è successo?

"Se si considera il concetto di DDR, ci sono diverse ragioni per questa mancanza di successo clinico", afferma Luke Piggott, scienziato principale di Debiopharm, un'azienda biofarmaceutica svizzera che opera nel campo dell'oncologia e delle malattie infettive. “Gli obiettivi dei macchinari DDR sono essenziali per l’integrità del genoma e la normale omeostasi dei tessuti, quindi stiamo lavorando in uno spazio con un indice terapeutico molto ristretto”.

Tuttavia, gli inibitori di PARP hanno dimostrato che il principio funziona ed i tentativi di sviluppare farmaci successivi stanno fornendo lezioni preziose. La letalità sintetica potrebbe tornare in gioco?

Lezioni dalla clinica

È diventato chiaro che una delle chiavi del successo per la letalità sintetica è lo sviluppo di biomarcatori parallelamente ai farmaci candidati. "È necessario trovare l'impostazione appropriata affinché questi inibitori funzionino", afferma Noemie Luong, scienziata principale associata, farmacologia traslazionale presso Debiopharm. Gli agenti DDR si basano su specifiche vulnerabilità genomiche all’interno delle cellule tumorali che solo alcuni pazienti hanno. “È necessario trovare i biomarcatori giusti per identificare le persone che potrebbero trarre il massimo beneficio dal trattamento”.

Una seconda sfida è eliminare gli effetti fuori bersaglio. Un esempio è lo sviluppo di inibitori contro WEE1, una chinasi che opera ai punti di controllo del ciclo cellulare delle fasi G2 e S. Il blocco di WEE1 elimina la possibilità per le cellule tumorali di riparare i danni al DNA prima della mitosi. Il mantenimento di un danno così massiccio al DNA provoca il collasso mitotico e la morte cellulare. Ma i primi inibitori di WEE1 hanno avuto effetti fuori bersaglio anche su altre chinasi del checkpoint il cui compito era quello di impedire alle cellule danneggiate di entrare nella mitosi e hanno finito per avere ulteriori tossicità da mitigare, spiega Piggott.

“Abbiamo utilizzato le informazioni provenienti da altri programmi di sviluppo per sviluppare inibitori “più puliti”, che prevediamo avranno probabilmente un'efficacia migliore e una tossicità ridotta rispetto ad alcuni dei primi farmaci candidati. Lo abbiamo già visto in precedenza con gli inibitori CDK4/6, dove una migliore selettività, rispetto agli inibitori CDK di prima generazione, è stata fondamentale per ottenere un profilo terapeutico tale da ottenere l’approvazione”, afferma Piggott.

Nuove combinazioni

Man mano che viene esplorato lo spazio target DDR, la letalità sintetica si sta espandendo oltre l’approccio farmaco-gene originale, utilizzato dagli inibitori PARP, verso la letalità sintetica farmaco-farmaco in cui i farmaci da soli vengono utilizzati per eliminare simultaneamente componenti di riparazione criticamente interdipendenti.

L’intelligenza artificiale (AI) si sta rivelando preziosa per identificare sia nuove combinazioni letali sintetiche farmaco-gene che farmaco-farmaco, nonché i biomarcatori necessari. "A differenza della maggior parte degli altri agenti tumorali, il biomarcatore giusto potrebbe non essere un singolo gene mutato ma un modello più complesso di alterazioni che insieme conferiscono sensibilità", spiega Luong. "Utilizziamo l'intelligenza artificiale per generare firme composite da dati multi-omici."

Oltre a risolvere le sfide degli approcci DDR di prima generazione, Debiopharm sta anche cercando di migliorare il proprio portafoglio per affrontare le esigenze critiche in oncologia. "Poiché molti tumori con elevata instabilità genomica tendono a diffondersi al cervello, un obiettivo chiave è raggiungere la penetranza cerebrale", afferma Piggott. “Ciò sarebbe davvero vantaggioso per questi pazienti con opzioni molto limitate”.

Sia che si utilizzi un approccio gene-farmaco o farmaco-farmaco, Debiopharm spera che la riduzione della tossicità degli inibitori della DDR consentirà loro di combinare in modo sicuro trattamenti che assestano alle cellule tumorali un travolgente colpo mortale. “Il nostro obiettivo”, afferma Piggott, “è uccidere le cellule tumorali prima che possano adattarsi e sviluppare resistenza ai farmaci, per mandarle rapidamente oltre il punto di non ritorno”.

ENGLISH

A decade since the approval of the first anticancer drug targeting DNA damage response pathways, lessons from the clinic herald new candidates.

Efforts to repeat the success of first-in-class drugs targeting the DNA damage response (DDR) have so far failed to deliver. Poly(ADP)ribose polymerase (PARP) inhibitors, which are drugs that exploit a cancer’s specific genetic vulnerability, were first approved a decade ago. Since then, the field has seen more hurdles than breakthroughs. So, what happened?

“If you look at the DDR concept, there are several reasons for this lack of clinical success,” says Luke Piggott, principal scientist at Debiopharm, a Swiss biopharmaceutical company working in oncology and infectious diseases. “DDR machinery targets are essential for genome integrity and normal tissue homeostasis, so we’re working in a space with a very narrow therapeutic index.”

Nevertheless, PARP inhibitors proved that the principle works, and attempts to develop follow-on drugs are providing valuable lessons. Might synthetic lethality be back in play?

Lessons from the clinic

It has become clear that one of the keys to success for synthetic lethality is developing biomarkers in parallel with the drug candidates. “You need to find the appropriate setting for these inhibitors to work,” says Noemie Luong, associate principal scientist, translational pharmacology at Debiopharm. DDR agents rely on specific genomic vulnerabilities within cancer cells that only some patients have. “You must find the right biomarkers to identify those people who may benefit the most from the treatment.”

A second challenge is eliminating off-target effects. One example is the development of inhibitors against WEE1, a kinase operating at the G2 and S phase cell cycle checkpoints. Blocking WEE1 removes the opportunity for cancer cells to repair DNA damage before mitosis. Retaining such massive DNA damage results in mitotic collapse and cell death. But early WEE1 inhibitors also had off-target effects on other checkpoint kinases whose jobs were to stop damaged cells entering mitosis and ended up having additional toxicities to mitigate, explains Piggott.

“We’ve used insights from other development programmes to develop ‘cleaner’ inhibitors, which we anticipate will likely have an improved efficacy and reduced toxicities compared to some of the first drug candidates. We have seen this previously with CDK4/6 inhibitors where improved selectivity, compared to first generation CDK inhibitors, was key to achieving a therapeutic profile to gain approval,” says Piggott.

New combinations

As DDR target space is explored, synthetic lethality is expanding beyond the original drug-gene approach, used by the PARP inhibitors, to drug-drug synthetic lethality in which drugs alone are used to simultaneously knock out critically interdependent repair components.

Artificial intelligence (AI) is proving valuable for identifying both novel drug-gene and drug-drug synthetic lethal combinations and the necessary biomarkers. “Unlike for most other cancer agents, the right biomarker might not be a single mutated gene but a more complex pattern of alterations which together confer sensitivity,” Luong explains. “We’re using AI to generate composite signatures from multi-omics data.”

Beyond solving the challenges of the first-generation DDR approaches, Debiopharm is also looking to enhance its portfolio to address critical needs in oncology. “As many cancers with high genomic instability tend to spread to the brain, a key goal is to achieve brain penetrance,” says Piggott. “This would be truly beneficial to these patients with very limited options.”

Whether it’s using a gene-drug or drug-drug approach, Debiopharm hopes that reducing the toxicity of DDR inhibitors will allow them to safely combine treatments that deal cancer cells an overwhelming knock-out blow. “Our goal,” affirms Piggott, “is to kill cancer cells before they can adapt and develop drug resistance, to quickly send them past the point of no return.”

Da:

https://www.nature.com/articles/d42473-024-00016-3?utm_source=facebook&utm_medium=paid_social&utm_campaign=LSCR_SPOTL_AWA1_GL_PCFU_CFULF_DBPRM-EU24&utm_content=lookalike_1&utm_id=120206623429520572&utm_term=120206623798330572&fbclid=IwAR1yUZK94cYcHsNIKUPL9WWa2IIERzHZL6jxIE96oLBtmEVBrrF1hkZgs8Y_aem_AU7sNjHftdy6ybN9hrNYJuiFa3ezL7dluqSax_i2fk_-mMpVsKzf3d7uQ8ObdCYKEhjsFL1kws_FqDumW7szOp59