Nuove intuizioni potrebbero potenziare l’immunoterapia per il cancro raro agli occhi / New Insights Could Boost Immunotherapy for Rare Eye Cancer

Nuove intuizioni potrebbero potenziare l’immunoterapia per il cancro raro agli occhi / New Insights Could Boost Immunotherapy for Rare Eye Cancer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il melanoma uveale, a volte chiamato melanoma oculare, è un tipo di cancro che colpisce l'uvea, lo strato intermedio dell'occhio che contiene vasi sanguigni, cellule pigmentate (melanociti) e fornisce nutrienti ed ossigeno alla retina. La maggior parte dei melanomi uveali sono ancora presenti solo all'interno dell'occhio quando vengono diagnosticati per la prima volta. È raro che il cancro si sia già diffuso al di fuori dell’occhio. Ma sfortunatamente, in circa la metà dei pazienti, il melanoma si ripresenta ad un certo punto dopo il trattamento. Ora, una nuova ricerca dell’Università di Pittsburgh spiega perché il melanoma uveale metastatico è resistente alle immunoterapie convenzionali e suggerisce come la terapia adottiva possa trattare con successo questo cancro raro e aggressivo.

I loro risultati sono stati pubblicati su Nature Communications in un articolo intitolato “ L’immunogenomica del melanoma uveale prevede la resistenza e la suscettibilità all’immunoterapia ”.

"Il dogma era che il melanoma uveale è un cancro 'freddo', il che significa che le cellule T non possono entrare in questi tumori", ha detto l'autore senior Udai Kammula, MD, professore associato di chirurgia al Pitt e direttore del programma di terapia con cellule tumorali solide. presso l'UPMC Hillman Cancer Center. “Abbiamo dimostrato che le cellule T si stanno effettivamente infiltrando nelle metastasi e si attivano, ma rimangono semplicemente lì in uno stato dormiente perché qualcosa nel tumore le sta sopprimendo. La terapia adottiva ci consente di salvare queste cellule dal microambiente tumorale soppressivo e di curare con successo alcuni pazienti”.

Quando si verificano metastasi, questo cancro è molto difficile da trattare e la prognosi per i pazienti è quasi sempre infausta.

“Il melanoma cutaneo, che colpisce la pelle, è il fiore all’occhiello dell’immunoterapia. Risponde incredibilmente bene ai farmaci inibitori del checkpoint immunitario”, ha affermato Kammula. "Nessuna di queste immunoterapie convenzionali funziona per il melanoma uveale, ma fino ad ora non ne sapevamo il motivo."

In uno studio precedente, Kammula ed il suo gruppo hanno utilizzato la terapia adottiva per estrarre chirurgicamente tumori metastatici da 19 pazienti con melanoma uveale e coltivare cellule T da questi tumori in laboratorio. Quando hanno reinfuso le cellule, il 35% dei pazienti ha avuto una regressione parziale o completa del cancro, prova contro l'ipotesi che le cellule che combattono il cancro chiamate linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) non si trovano nel melanoma uveale. Tuttavia, era ancora un mistero il motivo per cui gli inibitori del checkpoint immunitario fossero inefficaci nel trattamento di questa malattia.

Kammula ha visto l'opportunità di rispondere a questa domanda utilizzando una risorsa unica che lui ed il suo gruppo hanno costruito negli ultimi dieci anni: il più grande archivio conosciuto di campioni di melanoma uveale, tessuti corrispondenti ed informazioni cliniche.

Quando i ricercatori hanno analizzato 100 metastasi di 84 pazienti, hanno scoperto che oltre la metà di questi tumori erano pieni zeppi di cellule T. Successivamente, hanno eseguito il sequenziamento dell’RNA di singole cellule per misurare l’espressione genica in quasi 100.000 cellule di sei metastasi. Hanno scoperto che i TIL in alcuni di questi tumori erano attivati ​​e capaci di attaccare le cellule tumorali in una piastra, ma non proliferavano in numero elevato nel tumore.

"Abbiamo scoperto che i TIL del melanoma uveale metastatico hanno il potenziale per attaccare il tumore, ma qualcosa nel microambiente tumorale li sta spegnendo, quindi sono in uno stato dormiente o quiescente", ha spiegato Kammula. “Liberando queste cellule dall’ambiente soppressivo e facendole crescere in laboratorio, possiamo ripristinare la loro capacità di combattere il tumore una volta reinfuse nel paziente”.

Per prevedere quali pazienti risponderanno e quali no, Kammula e l'autore principale Shravan Leonard-Murali, MD, PhD, un ricercatore post-dottorato in laboratorio, hanno sviluppato uno strumento clinico chiamato Uveal Melanoma Immunogenic Score (UMIS), una misura olistica di il tumore che riflette l'attività di oltre 2.000 geni espressi dalle cellule tumorali, dalle cellule immunitarie e da altre cellule che formano il microambiente tumorale. L'UMIS variava da 0,114 a 0,347 su 100 metastasi, con valori più alti che indicavano tumori con TIL più potenti.

Kammula sta ora valutando il punteggio in modo prospettico in uno studio clinico in corso sulla terapia TIL presso Pitt per pazienti con melanoma uveale metastatico.

Lui ed il suo gruppo stanno anche sfruttando ciò che hanno imparato per combattere altri tumori difficili da trattare come il cancro al pancreas, e stanno sviluppando una versione pan-cancro dell'UMIS che prevederà la salute di un paziente affetto da qualsiasi tipo di cancro. probabilità di rispondere alla terapia adottiva.

ENGLISH

Uveal melanoma, sometimes called ocular melanoma, is a type of cancer that affects the uvea, the middle layer of the eye that contains blood vessels, pigment cells (melanocytes), and provides nutrients and oxygen to the retina. Most uveal melanomas are still only within the eye when they are first diagnosed. It is rare for the cancer to have already spread outside of the eye. But unfortunately, in about half of all patients, the melanoma will come back at some point after treatment. Now, new research from the University of Pittsburgh explains why metastatic uveal melanoma is resistant to conventional immunotherapies and suggests how adoptive therapy can successfully treat this rare and aggressive cancer.

Their findings are published in Nature Communications in an article titled, “Uveal melanoma immunogenomics predict immunotherapy resistance and susceptibility.”

“The dogma was that uveal melanoma is a ‘cold’ cancer, meaning that T cells can’t get into these tumors,” said senior author Udai Kammula, MD, associate professor of surgery at Pitt and director of the solid tumor cell therapy program at UPMC Hillman Cancer Center. “We show that T cells are in fact infiltrating metastases and they’re getting activated, but they’re just sitting there in a dormant state because something in the tumor is suppressing them. Adoptive therapy allows us to rescue these cells from the suppressive tumor microenvironment and successfully treat some patients.”

When metastasis occurs, this cancer is very difficult to treat and the prognosis for patients is almost always grim.

“Cutaneous melanoma, which affects the skin, is the poster child of immunotherapy. It responds incredibly well to immune checkpoint inhibitor drugs,” said Kammula. “None of these conventional immunotherapies work for uveal melanoma, but we hadn’t known why—until now.”

In a previous study, Kammula and his team used adoptive therapy to surgically extract metastatic tumors from 19 uveal melanoma patients and grow T cells from these tumors in the laboratory. When they infused the cells back, 35% of patients had either partial or complete regression of their cancer, evidence against the assumption that cancer-fighting cells called tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) aren’t found in uveal melanoma. However, it was still a mystery why immune checkpoint inhibitors are ineffective in treating this disease.

Kammula saw an opportunity to answer this question using a unique resource that he and his team have been building for the last decade: the largest known repository of uveal melanoma samples, corresponding tissues, and clinical information.

When the researchers analyzed 100 metastases from 84 patients, they found that over half of these tumors were chock-full of T cells. Next, they performed single-cell RNA sequencing to measure gene expression in almost 100,000 cells from six metastases. They found that the TILs in some of these tumors were activated and capable of attacking tumor cells in a dish, but they weren’t proliferating to high numbers in the tumor.

“We found that TILs from metastatic uveal melanoma have the potential to attack the tumor, but something in the tumor microenvironment is shutting them down, so they’re in a dormant, or quiescent, state,” explained Kammula. “By liberating these cells from the suppressive environment and growing them in the lab, we can rescue their tumor-fighting capacity when infused back into the patient.”

To predict which patients will respond and which will not, Kammula and lead author Shravan Leonard-Murali, MD, PhD, a post-doctoral fellow in the lab, developed a clinical tool called Uveal Melanoma Immunogenic Score (UMIS), a holistic measure of the tumor that reflects the activity of more than 2,000 genes expressed by tumor cells, immune cells, and other cells that form the tumor microenvironment. UMIS ranged from 0.114 to 0.347 across 100 metastases, with higher values indicating tumors with more potent TILs.

Kammula is now evaluating the score prospectively in an ongoing TIL therapy clinical trial at Pitt for patients with metastatic uveal melanoma.

He and his team are also taking what they’ve learned to combat other difficult-to-treat tumors such as pancreatic cancer, and they are developing a pan-cancer version of UMIS that will predict how well a patient with any type of cancer is likely to respond to adoptive therapy.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/cancer/new-insights-could-boost-immunotherapy-for-rare-eye-cancer/