Rare cellule neuroendocrine aiutano a proteggere le vie aeree rilevando l'aspirazione di liquidi / Rare Neuroendocrine Cells Help Protect Airways by Sensing Fluid Aspiration

Rare cellule neuroendocrine aiutano a proteggere le vie aeree rilevando l'aspirazione di liquidi / Rare Neuroendocrine Cells Help Protect Airways by Sensing Fluid Aspiration

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Quando un sorso d’acqua scende nel “tubo sbagliato”, dirigendosi verso i polmoni invece che verso l’intestino, si scatena una tosse incontrollabile. Questo perché le vie aeree superiori percepiscono l'acqua ed inviano rapidamente segnali al cervello. Lo stesso riflesso della tosse si attiva anche nelle persone con reflusso acido, quando l'acido dallo stomaco raggiunge la gola.

Una ricerca recentemente riportata da David Julius, PhD, vincitore del Premio Nobel 2021 per la fisiologia e la medicina, e professore e cattedra di fisiologia presso l'Università della California, San Francisco (UCSF), in collaborazione con la collega di laboratorio Laura F. Seeholzer, PhD, ha identificato un raro tipo di cellula nella gola che rileva quando il fluido viene aspirato o quando l'acido viene rigurgitato. Gli studi dei ricercatori hanno dettagliato esattamente come queste cellule neuroendocrine (NE) laringee e tracheali possono percepire l'acqua o l'acido nelle vie aeree superiori e trasmettere le informazioni rilasciando messaggeri chimici che attivano i nervi che portano al cervello.

I risultati, suggeriscono i ricercatori, potrebbero contribuire ad una migliore comprensione di come tali riflessi della tosse diminuiscono con l’invecchiamento e le malattie ed aiutare gli scienziati a sviluppare interventi per prevenire la polmonite o curare alcuni tipi di tosse cronica. "Questo studio ci fornisce molte informazioni non solo su come i nostri corpi proteggono le nostre vie respiratorie in questo modo profondamente sorprendente, ma anche, più in generale, su come gli organi interni possono fungere da guardiani verso il mondo esterno", ha affermato Julius.

I ricercatori hanno riportato le loro scoperte su Science, in un articolo intitolato “ Le cellule neuroendocrine avviano riflessi protettivi delle vie aeree superiori ”, in cui hanno concluso: “… la nostra caratterizzazione dettagliata dei meccanismi molecolari alla base dell’attivazione delle cellule NE può rivelare ulteriori strategie terapeutiche per il trattamento dei disturbi della tosse od altri aspetti della protezione e dell’iperreattività delle vie aeree”.

Le vie respiratorie devono proteggersi dall’inalazione di agenti nocivi, come cibi e liquidi, o di acido corrosivo derivante dal reflusso gastrico”, hanno scritto gli autori. "La protezione delle vie aeree è mediata da riflessi, come tosse, deglutizione od apnee." Tuttavia, hanno sottolineato, la disfunzione di questi riflessi favorisce l'aspirazione di corpi estranei nei polmoni, e questa è una delle principali cause di morbilità e mortalità.

Le cellule NE si trovano in tutto il sistema respiratorio e digestivo e hanno un doppio ruolo. Come le cellule endocrine producono e rilasciano ormoni e, come i neuroni, inviano e ricevono anche messaggi elettrici. E mentre è stato proposto che le cellule neuroendocrine delle vie aeree fungano da cellule epiteliali sensoriali specializzate che modulano il comportamento respiratorio comunicando con le terminazioni nervose vicine, il gruppo ha continuato, "... le loro proprietà funzionali ed i ruoli fisiologici nel polmone, nella trachea e nella laringe sani rimangono in gran parte sconosciuti .”

Per lo studio sui topi riportato, Seeholzer, un ricercatore post-dottorato dell'UCSF nel laboratorio Julius che ha guidato il nuovo lavoro, ha sviluppato metodi per isolare le minuscole e molto rare cellule NE dai polmoni, dalla laringe e dalla trachea superiore ed inferiore e caratterizzare i dettagli molecolari di diversi gruppi di cellule.

Seezholzer ha osservato: “Sapevamo qualcosa su cosa facevano queste cellule nei polmoni, ma non nelle vie aeree superiori. L’unico motivo per cui sapevamo che esistevano nella laringe è perché alcune persone si ammalano di tumori neuroendocrini molto rari nella laringe”.

Ha studiato quali geni erano attivi in ​​ciascuna cellula e quali stimoli inducevano le cellule a rilasciare segnali chimici. I risultati hanno mostrato che, a differenza delle cellule NE dei polmoni, quelle trovate nella trachea e nella laringe non rispondevano ai cambiamenti di pressione. Utilizzando tecniche tra cui l’elettrofisiologia, l’imaging del calcio e la valutazione istologica, i ricercatori hanno scoperto che, a differenza del polmone, “… le cellule NE della trachea e della laringe erano in gran parte insensibili agli stimoli meccanici”.

Tuttavia, le cellule NE delle vie aeree rilasciavano segnali in risposta all’acqua ed all’acido. "L'acqua che 'scende nel tubo sbagliato' e il reflusso acido sono due esempi comunemente sperimentati di stimoli nocivi che suscitano riflessi protettivi delle vie aeree", hanno scritto i ricercatori. I loro studi di imaging del calcio nei tessuti dei topi hanno mostrato che “… l’acqua e l’acido attivano in modo efficace le cellule NE della trachea e della laringe”.

Seeholzer ha anche dimostrato, in tessuti isolati di topi, come le cellule NE potrebbero trasmettere questi messaggi direttamente ai neuroni sensoriali che portano al cervello. I risultati collettivi hanno mostrato che “…il rilascio di ATP dalle cellule NC laringee o tracheali attiva le fibre nervose che innervano le vie aeree”. Julius ha dichiarato: “Volevamo davvero conoscere i dettagli di ciò che fa funzionare queste cellule. Nessuno aveva mai dimostrato prima che queste cellule comunicano con i neuroni sensoriali e noi volevamo seguire l’intero percorso del messaggio”.

Seeholzer, inoltre, ha dimostrato che l'attivazione di queste cellule NE nei topi vivi induceva gli animali a deglutire e tossire, riflessi importanti per proteggere i nostri polmoni. D’altro canto, i topi completamente privi di cellule NE non rispondevano all’acqua nelle loro vie aeree. "Abbiamo utilizzato due metodi ortologhi basati sulla tossina difterica per ablare geneticamente le cellule NE e le presunte cellule del gusto laringeo di tipo III sensibili agli acidi...", hanno scritto gli autori dello studio. “Con entrambe le strategie genetiche, abbiamo scoperto che l’acqua e l’acido provocavano meno deglutizioni dopo l’ablazione delle cellule NE rispetto a quanto osservato nei topi di controllo della lettiera”.

Seeholzer ha affermato che le nuove scoperte suggeriscono che le cellule NE della laringe e della trachea sono analoghe alle papille gustative od ai peli delle orecchie; non sono cellule nervose stesse, ma sono collegate ai nervi che inviano informazioni sensoriali al cervello. “Se hai mai avuto l'esperienza di aspirare acqua o di reflusso acido, sai che entrambe queste cose sono incredibilmente dolorose; tossisci e conati di vomito immediatamente e cerchi di pulire le vie respiratorie”, ha detto Seeholzer. “Ora capiamo meglio come il corpo lo innesca”. Gli autori hanno inoltre affermato: “Il nostro lavoro svela l’ampia diversità molecolare e biofisica delle cellule NE nelle vie aeree e rivela i meccanismi mediante i quali queste cellule eccitabili specializzate fungono da sentinelle per l’attivazione delle risposte protettive”.

Il riflesso della tosse spesso diventa meno sensibile con l’avanzare dell’età, rendendo gli anziani e gli individui con alcune malattie più inclini ad aspirare liquidi nei polmoni ed a sviluppare polmonite. "La disfagia e l'aspirazione polmonare sono responsabili di morbilità e mortalità in una vasta gamma di gruppi di età ed in contesti clinici, soprattutto negli anziani e/o in coloro che soffrono di disturbi come ictus o malattie neurodegenerative che compromettono la funzione motoria", hanno sottolineato i ricercatori. .

La nuova comprensione di come le cellule NE si relazionano al riflesso della tosse potrebbe eventualmente portare a modi per aumentare la sensibilità e prevenire questa aspirazione. Mirare alle cellule potrebbe anche trattare la tosse cronica associata al reflusso acido in alcune persone. “Il nostro lavoro ora solleva la possibilità che le interazioni funzionali tra le cellule NE e le afferenze sensoriali purinocettive contribuiscano ai sintomi della malattia”, hanno osservato.

"È necessario ulteriore lavoro per comprendere meglio come le cellule NE stanno potenzialmente cambiando con le malattie, il fumo o l'invecchiamento", ha affermato Seeholzer, che sta collaborando con i medici dell'UCSF per intraprendere la prossima fase della ricerca.

ENGLISH

When a mouthful of water goes down the “wrong pipe”—heading toward the lungs instead of the gut—it triggers uncontrollable coughing. That’s because the upper airway senses the water and quickly signals to the brain. The same coughing reflex is also set off in people with acid reflux, when acid from the stomach reaches the throat.

Newly reported research by David Julius, PhD, winner of the 2021 Nobel Prize in Physiology or Medicine, and professor and chair of physiology at the University of California, San Francisco (UCSF), working with lab colleague Laura F. Seeholzer, PhD, has identified a rare cell type in the throat that senses when fluid is aspirated, or when acid is regurgitated. The researchers’ studies detailed exactly how these laryngeal and tracheal neuroendocrine (NE) cells can sense water or acid in the upper airway and pass the information along by releasing chemical messengers that activate nerves leading to the brain.

The findings, the researchers suggested, could contribute to a better understanding of how such coughing reflexes diminish with aging and disease, and help scientists develop interventions to prevent pneumonia or treat certain types of chronic cough. “This study gives us a lot of insight into not only how our bodies are protecting our airways in this profoundly surprising way, but also more broadly how internal organs can act as gatekeepers to the outside world,” said Julius.

The investigators reported on their findings in Science, in a paper titled, “Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes,” in which they concluded, “… our detailed characterization of the molecular mechanisms underlying NE cell activation may reveal additional therapeutic strategies for treating disorders of cough or other aspects of airway protection and hyperreactivity.”

The respiratory tract must guard against the inhalation of noxious agents, such as foods and liquids, or corrosive acid from gastric reflux,” the authors wrote. “Airway protection is mediated by reflexes, such as cough, swallowing, or apneas.” However, they pointed out, dysfunction of these reflexes promotes aspiration of foreign entities into the lung, and this is a major cause of morbidity and mortality.

NE cells are found throughout the respiratory and digestive systems and have a double role. Like endocrine cells they produce and release hormones, and like neurons they also send and receive electric messages. And while airway neuroendocrine cells have been proposed to serve as specialized sensory epithelial cells that modulate respiratory behavior by communicating with nearby nerve endings, the team continued, “…  their functional properties and physiological roles in the healthy lung, trachea, and larynx remain largely unknown.”

For the reported murine study, Seeholzer, a UCSF postdoctoral fellow in the Julius lab who led the new work, developed methods to isolate the tiny and very rare NE cells from the lungs, larynx, and upper and lower trachea and characterize the molecular details of the different groups of cells.

Seezholzer noted, “We knew something about what these cells were doing in the lungs, but not the upper airway. The only reason we even knew they existed in the larynx is because some people get very rare neuroendocrine tumors in the larynx.”

She studied what genes were active in each cell, as well as what stimuli caused the cells to release chemical signals. The results showed that, unlike NE cells from the lungs, those found in the trachea and larynx did not respond to pressure changes. Using techniques including electrophysiology, calcium imaging, and histological evaluation, the investigators found that, in contrast to the lung, “… the tracheal and laryngeal NE cells were largely unresponsive to mechanical stimuli.”

However, the airway NE cells did release signals in response to water and acid. “Water ‘going down the wrong pipe’ and acid reflux are two commonly experienced examples of noxious stimuli that elicit protective airway reflexes,” the researchers wrote. Their calcium imaging studies in mouse tissues showed that “ … water and acid robustly activated tracheal and laryngeal NE cells.”

Seeholzer also demonstrated, in isolated tissues from mice, how the NE cells could pass these messages directly to the sensory neurons that lead to the brain. The collective results showed that “ … ATP release from laryngeal or tracheal NC cells activates airway-innervating nerve fibers.” Julius stated, “We really wanted to know the details of what makes these cells tick. No one had ever showed before that these cells talk to sensory neurons, and we wanted to follow the whole message trail.”

Seeholzer, in addition, showed that activating these NE cells in live mice made the animals swallow and cough, which are important reflexes for protecting our lungs. On the flip side, mice completely lacking NE cells did not respond to water in their airways. “We used two orthologous diphtheria toxin–based methods to genetically ablate NE cells and the putatively acid-sensitive type III laryngeal taste cells …,” the study authors wrote. “With both genetic strategies, we found that water and acid elicited fewer swallows after NE cell ablation compared with that observed in littermate control mice.”

Seeholzer said the new findings suggest that the larynx and trachea NE cells are analogous to taste buds or ear hairs; they are not nerve cells themselves, but they are connected to nerves that send sensory information to the brain. “If you’ve ever had the experience of aspirating water or acid reflux, you know that both of these things are incredibly painful; you immediately cough and gag and try to clean out your airway,” Seeholzer said. “Now we better understand how the body triggers that.” The authors further stated, “Our work uncovers the broad molecular and biophysical diversity of NE cells across the airways and reveals mechanisms by which these specialized excitable cells serve as sentinels for activating protective responses.”

The cough reflex often becomes less sensitive as we age, making older adults, and individuals with certain diseases more prone to aspirating fluid into their lungs and developing pneumonia. “Dysphagia and aspiration into the lungs account for morbidity and mortality across a range of age groups and in clinical settings, especially in the elderly and/or those afflicted with disorders such as stroke or neurodegenerative diseases that compromise motor function,” the investigators pointed out.

The new understanding of how NE cells relate to the cough reflex could eventually lead to ways of increasing sensitivity and preventing this aspiration. Targeting the cells could also treat the chronic cough associated with acid reflux in some people. “Our work now raises the possibility that functional interactions between NE cells and purinoceptive sensory afferents contribute to disease symptoms,” they noted.

“More work is needed to better understand how the NE cells are potentially changing with disease, smoking, or aging,” said Seeholzer, who is collaborating with UCSF clinicians to undertake this next phase of the research.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/rare-neuroendocrine-cells-help-protect-airways-by-sensing-fluid-aspiration/?MailingID=%DEPLOYMENTID%&utm_medium=newsletter&utm_source=GEN+Daily+News+Highlights&utm_content=01&utm_campaign=GEN+Daily+News+Highlights_20240419&utm_id=1133044561&oly_enc_id=8653B6936723E0S