La ricaduta della leucemia potrebbe essere prevenuta interrompendo il meccanismo di segnalazione immunitaria / Leukemia Relapse Could Be Prevented by Disrupting Immune Signaling Mechanism
La ricaduta della leucemia potrebbe essere prevenuta interrompendo il meccanismo di segnalazione immunitaria / Leukemia Relapse Could Be Prevented by Disrupting Immune Signaling Mechanism
Molti pazienti trattati per la leucemia mieloide acuta (LMA) alla fine presentano una ricaduta poiché il cancro evolve fino ad eludere la terapia nel tempo. Per sviluppare trattamenti più efficaci per il cancro, gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute ed altrove hanno utilizzato un approccio diverso per cercare potenziali bersagli terapeutici. I dettagli di ciò che hanno fatto e dei loro risultati sono stati pubblicati in un nuovo articolo su Nature intitolato “ Dipendenza della leucemia target dalla segnalazione non canonica PI3K𝜸 ”.
Invece di concentrarsi sulle mutazioni genetiche come obiettivi, il primo autore dello studio Qingyu Luo, MD, PhD, ha utilizzato l'interferenza CRISPR a livello del genoma per cercare i geni su cui le cellule AML fanno affidamento per crescere. Luo è un ricercatore nel laboratorio di Andrew Lane, MD, PhD, medico-scienziato nel programma sulla leucemia degli adulti presso Dana-Farber e ricercatore principale dello studio.
L'analisi di Luo ha identificato un sottoinsieme di cellule leucemiche che si basano su un gene chiamato PI3KR5 per sopravvivere. Questo gene produce una porzione importante del complesso PI3K𝜸 che non è stata studiata nella LMA. È un obiettivo attraente in parte perché eganelisib, un'immunoterapia sperimentale che è stata testata in alcuni studi sui tumori solidi, inibisce il complesso PI3K𝜸. Ciò che Luo, Lane ed i loro colleghi hanno scoperto è un meccanismo d’azione completamente diverso che il farmaco potrebbe utilizzare per fermare la crescita delle cellule leucemiche.
Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno utilizzato eganelisib per trattare modelli animali con xenotrapianti di leucemia derivati da pazienti. Gli xenotrapianti che si prevedeva fossero altamente dipendenti da PI3K𝜸 si sono ridotti con il trattamento. Inoltre, secondo lo studio, i modelli animali sono sopravvissuti più a lungo quando sono stati trattati con eganelisib.
Hanno anche esaminato i dati sulla leucemia mieloide acuta del Cancer Genome Atlas e hanno scoperto che i pazienti con tumori previsti come sensibili a eganelisib non rispondevano bene ad altri tipi di terapie per la leucemia mieloide acuta. Ciò suggerisce che questi pazienti, che potrebbero essere identificati da alti livelli di espressione di PI3KR5, potrebbero trarre beneficio da terapie alternative come eganelisib.
Facendo un ulteriore passo avanti, Luo ha trattato i modelli animali con una terapia combinata composta da eganelisib e citarabina, che è la terapia AML più utilizzata. I modelli trattati con la terapia di combinazione sono sopravvissuti più a lungo rispetto a quelli trattati con la sola citarabina, indipendentemente dalla sensibilità della leucemia a PI3K𝜸.
Queste osservazioni suggeriscono che i due medicinali probabilmente funzionano in sinergia. Ulteriori test hanno dimostrato che l’inibizione di PI3K𝜸 ha soppresso un percorso energetico nelle cellule leucemiche. Luo ha anche scoperto che le cellule leucemiche che sopravvivono al trattamento con citarabina tendono a essere più dipendenti da PI3K𝜸 dopo il trattamento rispetto a prima del trattamento. Ciò suggerisce che le cellule leucemiche sopravvissute – che sono la causa della recidiva della leucemia mieloide acuta – potrebbero essere vulnerabili alla terapia di combinazione.
Il gruppo sta ora progettando studi clinici che testeranno eganelisib da solo ed in combinazione con citarabina in pazienti umani. "Considerato ciò che abbiamo osservato, possiamo agire molto rapidamente per somministrare questi medicinali, che sembrano essere sicuri e ben tollerati, ai pazienti affetti da leucemia mieloide acuta", ha affermato Lane. “Stiamo pianificando l’inizio degli studi clinici, si spera entro il prossimo anno”.
ENGLISH
Many patients treated for acute myeloid leukemia (AML) ultimately relapse as the cancer evolves to evade therapy over time. To develop more effective treatments for the cancer, scientists from Dana-Farber Cancer Institute and elsewhere used a different approach to search for potential therapeutic targets. Details of what they did and their findings are published in a new Nature paper titled, “Targetable leukemia dependency on noncanonical PI3K𝜸 signaling.”
Rather than focusing on genetic mutations as targets, the study’s first author Qingyu Luo, MD, PhD, used genome-wide CRISPR interference to search for genes that AML cells rely on to grow. Luo is a research fellow in the laboratory of Andrew Lane, MD, PhD, a clinician-scientist in the adult leukemia program at Dana-Farber and the study’s principal investigator.
Luo’s analysis identified a subset of leukemia cells that rely on a gene called PI3KR5 to survive. This gene produces an important portion of the PI3K𝜸 complex which has not been studied in AML. It’s an attractive target in part because eganelisib, an experimental immunotherapy that has been tested in some solid tumor trials, inhibits the PI3K𝜸 complex. What Luo, Lane, and their colleagues found was a completely different mechanism of action that the drug might use to stop leukemia cells’ growth.
To test their hypothesis, the researchers used eganelisib to treat animal models with patient-derived leukemia xenografts. Xenografts that were predicted to be highly dependent on PI3K𝜸 shrank with treatment. Also, animal models survived longer when they were treated with eganelisib, according to the paper.
They also looked at AML data from the Cancer Genome Atlas and found that patients with cancers predicted to be sensitive to eganelisib did not respond well to other kinds of AML therapies. It suggests that these patients, who could be identified by high levels of PI3KR5 expression, might benefit from alternative therapies like eganelisib.
Taking things a step further, Luo treated the animal models with a combination therapy made up of eganelisib and cytarabine, which is the most used AML therapy. Models treated with the combination therapy survived longer than those that were treated with cytarabine alone regardless of the leukemia’s sensitivity to PI3K𝜸.
These observations suggested that the two medicines likely work synergistically. Further testing showed that inhibiting PI3K𝜸 suppressed an energy pathway in leukemia cells. Luo also discovered that leukemia cells that survive cytarabine treatment tended to be more dependent on PI3K𝜸 post-treatment than they were prior to treatment. It suggests that the surviving leukemia cells—which are the cause of AML relapse—could be vulnerable to the combination therapy.
The team is now designing clinical trials that will test eganelisib alone and in combination with cytarabine in human patients. “Given what we’ve observed, we can move very quickly to take these medicines, which appear to be safe and well tolerated, to patients with AML,” Lane said. “We are planning clinical trials to start hopefully within the next year.”
Da:
https://www.genengnews.com/topics/cancer/leukemia-relapse-could-be-prevented-by-disrupting-immune-signaling-mechanism/
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