In che modo l'anestesia porta alla perdita di coscienza? / How Does Anesthesia Lead to Unconsciousness?

In che modo l'anestesia porta alla perdita di coscienza? / How Does Anesthesia Lead to Unconsciousness?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il propofol altera il normale equilibrio del cervello tra stabilità ed eccitabilità.

Ci sono molti farmaci che gli anestesisti possono usare per indurre l'incoscienza nei pazienti. Come esattamente questi farmaci facciano perdere coscienza al cervello è una questione di vecchia data, ma i neuroscienziati del MIT hanno ora risposto a questa domanda per un farmaco anestetico comunemente usato.

Utilizzando una nuova tecnica per analizzare l'attività dei neuroni, i ricercatori hanno scoperto che il farmaco propofol induce l'incoscienza interrompendo il normale equilibrio del cervello tra stabilità ed eccitabilità. Il farmaco fa sì che l'attività cerebrale diventi sempre più instabile, fino a quando il cervello perde conoscenza.

"Il cervello deve operare su questo filo del rasoio tra eccitabilità e caos. Deve essere abbastanza eccitabile perché i suoi neuroni si influenzino a vicenda, ma se diventa troppo eccitabile, si trasforma in caos. Il propofol sembra interrompere i meccanismi che mantengono il cervello in questo ristretto intervallo operativo", afferma Earl K. Miller, professore di neuroscienze Picower e membro del Picower Institute for Learning and Memory del MIT.

Le nuove scoperte,  pubblicate oggi su  Neuron, potrebbero aiutare i ricercatori a sviluppare strumenti migliori per monitorare i pazienti sottoposti ad anestesia generale.

Miller e Ila Fiete, professore di scienze cognitive e del cervello, direttore del K. Lisa Yang Integrative Computational Neuroscience Center (ICoN) e membro del McGovern Institute for Brain Research del MIT, sono gli autori principali del nuovo studio. Adam Eisen, studente laureato del MIT, e Leo Kozachkov, postdoc del MIT, sono gli autori principali dell'articolo.

Perdere conoscenza

Il propofol è un farmaco che si lega ai recettori GABA nel cervello, inibendo i neuroni che hanno quei recettori. Altri farmaci anestetici agiscono su diversi tipi di recettori ed il meccanismo con cui tutti questi farmaci producono incoscienza non è completamente compreso.

Miller, Fiete ed i loro studenti hanno ipotizzato che il propofol, e forse altri farmaci anestetici, interferiscano con uno stato cerebrale noto come "stabilità dinamica". In questo stato, i neuroni hanno abbastanza eccitabilità per rispondere a nuovi input, ma il cervello è in grado di riprendere rapidamente il controllo e impedire loro di eccitarsi eccessivamente.

Studi precedenti su come i farmaci anestetici influenzano questo equilibrio hanno trovato risultati contrastanti: alcuni hanno suggerito che durante l'anestesia, il cervello si sposta verso una situazione di troppa stabilità ed insensibilità, il che porta alla perdita di coscienza. Altri hanno scoperto che il cervello diventa troppo eccitabile, portando ad uno stato caotico che si traduce in incoscienza.

Parte del motivo di questi risultati contrastanti è che è stato difficile misurare accuratamente la stabilità dinamica nel cervello. Misurare la stabilità dinamica quando si perde la coscienza aiuterebbe i ricercatori a determinare se l'incoscienza deriva da troppa stabilità o da una stabilità troppo scarsa.

In questo studio, i ricercatori hanno analizzato le registrazioni elettriche effettuate nei cervelli di animali che avevano ricevuto propofol per un periodo di un'ora, durante il quale avevano gradualmente perso conoscenza. Le registrazioni sono state effettuate in quattro aree del cervello che sono coinvolte nella vista, nell'elaborazione del suono, nella consapevolezza spaziale e nella funzione esecutiva.

Queste registrazioni coprivano solo una piccola frazione dell'attività complessiva del cervello, quindi per superare questo problema, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata delay embedding. Questa tecnica consente ai ricercatori di caratterizzare i sistemi dinamici da misurazioni limitate, aumentando ogni misurazione con misurazioni registrate in precedenza.

Utilizzando questo metodo, i ricercatori sono riusciti a quantificare il modo in cui il cervello risponde agli input sensoriali, come i suoni, od alle perturbazioni spontanee dell'attività neurale.

Nello stato normale di veglia, l'attività neurale aumenta dopo qualsiasi input, quindi torna al suo livello di attività di base. Tuttavia, una volta iniziata la somministrazione di propofol, il cervello ha iniziato ad impiegare più tempo per tornare al suo livello di base dopo questi input, rimanendo in uno stato di eccitazione eccessiva. Questo effetto è diventato sempre più pronunciato fino a quando gli animali hanno perso conoscenza.

Ciò suggerisce che l'inibizione dell'attività neuronale da parte del propofol porta ad una crescente instabilità, che provoca la perdita di coscienza del cervello, affermano i ricercatori.

Miglior controllo dell'anestesia

Per vedere se potevano replicare questo effetto in un modello computazionale, i ricercatori hanno creato una semplice rete neurale. Quando hanno aumentato l'inibizione di certi nodi nella rete, come fa il propofol nel cervello, l'attività della rete si è destabilizzata, in modo simile all'attività instabile che i ricercatori hanno visto nei cervelli degli animali che hanno ricevuto propofol.

"Abbiamo esaminato un semplice modello di circuito di neuroni interconnessi e quando abbiamo rilevato l'inibizione in esso, abbiamo visto una destabilizzazione. Quindi, una delle cose che stiamo suggerendo è che un aumento dell'inibizione può generare instabilità, e questo è successivamente legato alla perdita di coscienza", afferma Eisen.

Come spiega Fiete, "Questo effetto paradossale, in cui l'aumento dell'inibizione destabilizza la rete anziché silenziarla o stabilizzarla, si verifica a causa della disinibizione. Quando il propofol aumenta la spinta inibitoria, questa spinta inibisce altri neuroni inibitori e il risultato è un aumento generale dell'attività cerebrale".

I ricercatori sospettano che altri farmaci anestetici, che agiscono su diversi tipi di neuroni e recettori, possano convergere sullo stesso effetto attraverso meccanismi diversi: una possibilità che stanno attualmente esplorando.

Se ciò si rivelasse vero, potrebbe essere utile agli sforzi in corso dei ricercatori per sviluppare modi per controllare con maggiore precisione il livello di anestesia che un paziente sta sperimentando. Questi sistemi, su cui Miller sta lavorando con Emery Brown, Edward Hood Taplin Professor of Medical Engineering al MIT, funzionano misurando le dinamiche del cervello e quindi regolando di conseguenza i dosaggi dei farmaci, in tempo reale.

"Se si trovano meccanismi comuni all'opera in diversi anestetici, è possibile renderli tutti più sicuri modificando alcune manopole, invece di dover sviluppare protocolli di sicurezza per tutti i diversi anestetici uno alla volta", afferma Miller. "Non si desidera un sistema diverso per ogni anestetico che verrà utilizzato in sala operatoria. Ne si desidera uno che faccia tutto".

I ricercatori intendono inoltre applicare la loro tecnica di misurazione della stabilità dinamica ad altri stati cerebrali, compresi i disturbi neuropsichiatrici.

"Questo metodo è piuttosto potente e penso che sarà molto entusiasmante applicarlo a diversi stati cerebrali, a diversi tipi di anestetici ed anche ad altre condizioni neuropsichiatriche come la depressione e la schizofrenia", afferma Fiete.

ENGLISH

Propofol derails the brain’s normal balance between stability and excitability.

There are many drugs that anesthesiologists can use to induce unconsciousness in patients. Exactly how these drugs cause the brain to lose consciousness has been a longstanding question, but MIT neuroscientists have now answered that question for one commonly used anesthesia drug.

Using a novel technique for analyzing neuron activity, the researchers discovered that the drug propofol induces unconsciousness by disrupting the brain’s normal balance between stability and excitability. The drug causes brain activity to become increasingly unstable, until the brain loses consciousness.

“The brain has to operate on this knife’s edge between excitability and chaos. It’s got to be excitable enough for its neurons to influence one another, but if it gets too excitable, it spins off into chaos. Propofol seems to disrupt the mechanisms that keep the brain in that narrow operating range,” says Earl K. Miller, the Picower Professor of Neuroscience and a member of MIT’s Picower Institute for Learning and Memory.

The new findings, reported today in Neuron, could help researchers develop better tools for monitoring patients as they undergo general anesthesia.

Miller and Ila Fiete, a professor of brain and cognitive sciences, the director of the K. Lisa Yang Integrative Computational Neuroscience Center (ICoN), and a member of MIT’s McGovern Institute for Brain Research, are the senior authors of the new study. MIT graduate student Adam Eisen and MIT postdoc Leo Kozachkov are the lead authors of the paper.

Losing consciousness

Propofol is a drug that binds to GABA receptors in the brain, inhibiting neurons that have those receptors. Other anesthesia drugs act on different types of receptors, and the mechanism for how all of these drugs produce unconsciousness is not fully understood.

Miller, Fiete, and their students hypothesized that propofol, and possibly other anesthesia drugs, interfere with a brain state known as “dynamic stability.” In this state, neurons have enough excitability to respond to new input, but the brain is able to quickly regain control and prevent them from becoming overly excited.

Previous studies of how anesthesia drugs affect this balance have found conflicting results: Some suggested that during anesthesia, the brain shifts toward becoming too stable and unresponsive, which leads to loss of consciousness. Others found that the brain becomes too excitable, leading to a chaotic state that results in unconsciousness.

Part of the reason for these conflicting results is that it has been difficult to accurately measure dynamic stability in the brain. Measuring dynamic stability as consciousness is lost would help researchers determine if unconsciousness results from too much stability or too little stability.

In this study, the researchers analyzed electrical recordings made in the brains of animals that received propofol over an hour-long period, during which they gradually lost consciousness. The recordings were made in four areas of the brain that are involved in vision, sound processing, spatial awareness, and executive function.

These recordings covered only a tiny fraction of the brain’s overall activity, so to overcome that, the researchers used a technique called delay embedding. This technique allows researchers to characterize dynamical systems from limited measurements by augmenting each measurement with measurements that were recorded previously.

Using this method, the researchers were able to quantify how the brain responds to sensory inputs, such as sounds, or to spontaneous perturbations of neural activity.

In the normal, awake state, neural activity spikes after any input, then returns to its baseline activity level. However, once propofol dosing began, the brain started taking longer to return to its baseline after these inputs, remaining in an overly excited state. This effect became more and more pronounced until the animals lost consciousness.

This suggests that propofol’s inhibition of neuron activity leads to escalating instability, which causes the brain to lose consciousness, the researchers say.

Better anesthesia control

To see if they could replicate this effect in a computational model, the researchers created a simple neural network. When they increased the inhibition of certain nodes in the network, as propofol does in the brain, network activity became destabilized, similar to the unstable activity the researchers saw in the brains of animals that received propofol.

“We looked at a simple circuit model of interconnected neurons, and when we turned up inhibition in that, we saw a destabilization. So, one of the things we’re suggesting is that an increase in inhibition can generate instability, and that is subsequently tied to loss of consciousness,” Eisen says.

As Fiete explains, “This paradoxical effect, in which boosting inhibition destabilizes the network rather than silencing or stabilizing it, occurs because of disinhibition. When propofol boosts the inhibitory drive, this drive inhibits other inhibitory neurons, and the result is an overall increase in brain activity.”

The researchers suspect that other anesthetic drugs, which act on different types of neurons and receptors, may converge on the same effect through different mechanisms — a possibility that they are now exploring.

If this turns out to be true, it could be helpful to the researchers’ ongoing efforts to develop ways to more precisely control the level of anesthesia that a patient is experiencing. These systems, which Miller is working on with Emery Brown, the Edward Hood Taplin Professor of Medical Engineering at MIT, work by measuring the brain’s dynamics and then adjusting drug dosages accordingly, in real-time.

“If you find common mechanisms at work across different anesthetics, you can make them all safer by tweaking a few knobs, instead of having to develop safety protocols for all the different anesthetics one at a time,” Miller says. “You don’t want a different system for every anesthetic they’re going to use in the operating room. You want one that’ll do it all.”

The researchers also plan to apply their technique for measuring dynamic stability to other brain states, including neuropsychiatric disorders.

“This method is pretty powerful, and I think it’s going to be very exciting to apply it to different brain states, different types of anesthetics, and also other neuropsychiatric conditions like depression and schizophrenia,” Fiete says.

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/how-does-anesthesia-lead-to-unconsciousness-388711