Il composto riduce l'infiammazione causata dai neutrofili iperattivi nei ratti / Compound Reduces Inflammation Driven by Overactive Neutrophils in Rats

Il composto riduce l'infiammazione causata dai neutrofili iperattivi nei ratti / Compound Reduces Inflammation Driven by Overactive Neutrophils in Rats

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I neutrofili svolgono un ruolo cruciale inglobando i patogeni e rilasciando enzimi che uccidono gli invasori per combattere le infezioni. Quando vengono attivati ​​dall'infezione, i neutrofili possono rilasciare trappole extracellulari dei neutrofili (NET), strutture simili a ragnatele costituite da DNA e proteine, che intrappolano ed uccidono i patogeni come parte del normale meccanismo di difesa dell'ospite. Tuttavia, una formazione eccessiva di NET può danneggiare significativamente i tessuti, contribuendo così all'infiammazione. Ora, un composto di recente sviluppo che riduce l'infiammazione dannosa nei ratti causata da neutrofili iperattivi si mostra promettente come trattamento più sicuro per varie malattie infiammatorie negli esseri umani. Il gruppo di ricercatori dell'Università di Hokkaido e Alivexis ha studiato un farmaco candidato di recente sviluppo, MOD06051, che riduce l'infiammazione dannosa nei modelli di ratto prendendo di mira i neutrofili.

I risultati della loro ricerca congiunta sono stati recentemente pubblicati su Nature Communications  in un articolo intitolato " L'inibizione della catepsina C riduce l'attività della serina proteasi dei neutrofili e migliora i disturbi mediati dai neutrofili attivati ".

"Abbiamo scoperto che MOD06051 funziona come un inibitore selettivo per la catepsina C (CatC), un regolatore chiave che attiva molteplici enzimi all'interno dei neutrofili noti come serina proteasi dei neutrofili (NSP)", ha spiegato Yoh Terada, PhD, coautore e CSO di Alivexis. "Una di queste NSP è l'elastasi dei neutrofili, un enzima coinvolto nell'uccisione dei patogeni ma anche un fattore essenziale per la formazione di NET".

Gli scienziati hanno scoperto che l'inibizione della CatC riduce la forma attiva dell'elastasi neutrofila e diminuisce la capacità dei neutrofili di formare NET. La formazione eccessiva di NET è stata collegata a diverse malattie, tra cui vasculite, lupus, artrite reumatoide e diabete.

"Quando abbiamo testato il composto su ratti affetti da uno specifico tipo di vasculite, ha ridotto la gravità della malattia, il che è stato evidente dalla riduzione dell'infiammazione e del danno nei vasi sanguigni, in particolare nei reni e nei polmoni", ha affermato Akihiro Ishizu, professore presso l'Università di Hokkaido e responsabile dello studio. "I nostri risultati suggeriscono che l'inibizione della CatC si dimostra promettente come nuova strategia di trattamento per ridurre l'iperattivazione dei neutrofili e migliorare le condizioni nelle malattie in cui i neutrofili iperattivi e l'eccessiva formazione di NET svolgono un ruolo critico. Questo approccio differisce dai trattamenti attuali che possono avere effetti immunosoppressivi più ampi".

Gli attuali trattamenti per le malattie infiammatorie spesso prevedono l'uso di glucocorticoidi e farmaci immunosoppressori che sopprimono l'attività del sistema immunitario nel suo complesso e possono portare ad immunodeficienza secondaria, aumentando il rischio di infezioni opportunistiche. Prendendo di mira specificamente l'attivazione di più NSP tramite l'inibizione di CatC senza sopprimere ampiamente il sistema immunitario, MOD06051 offre potenzialmente un'alternativa più sicura che potrebbe ridurre il rischio di infezioni e altri effetti collaterali.

Questi risultati aprono la strada ad ulteriori ricerche e sperimentazioni cliniche per valutare la sicurezza e l'efficacia di MOD06051 negli esseri umani. Il gruppo spera che questo nuovo approccio mantenga la promessa di fornire terapie più sicure ed efficaci per i pazienti di tutto il mondo che soffrono di una varietà di malattie infiammatorie, migliorandone la qualità della vita.

ENGLISH

Neutrophils play a crucial role by engulfing pathogens and releasing enzymes that kill invaders to fight infections. When they are activated by infection, neutrophils can release neutrophil extracellular traps (NETs), web-like structures consisting of DNA and proteins, which trap and kill pathogens as a part of the normal host defense mechanism. However, too much NET formation can significantly damage tissues, thus contributing to inflammation. Now, a newly developed compound that reduces harmful inflammation in rats caused by overactive neutrophils shows promise as a safer treatment for various inflammatory diseases in humans. The team of researchers from Hokkaido University and Alivexis investigated a recently-developed drug candidate, MOD06051, which reduces harmful inflammation in rat models by targeting neutrophils.

The results of their joint research were recently published in Nature Communications in an article titled, “Cathepsin C inhibition reduces neutrophil serine protease activity and improves activated neutrophil-mediated disorders.”

We found that MOD06051 works as a selective inhibitor for Cathepsin C (CatC), a key regulator that activates multiple enzymes inside of neutrophils known as neutrophil serine proteases (NSPs),” explained Yoh Terada, PhD, co-author and CSO of Alivexis. “One such NSP is neutrophil elastase, an enzyme involved in killing pathogens but also an essential factor for NET formation.”

The scientists found that inhibiting CatC reduces the active form of neutrophil elastase and decreases the ability of neutrophils to form NETs. Excessive NET formation has been linked to several diseases, including vasculitis, lupus, rheumatoid arthritis, and diabetes.

“When we tested the compound in rats that have a specific type of vasculitis, it decreased the disease severity, which was evident by reduced inflammation and damage in the blood vessels, especially in their kidneys and lungs,” said Akihiro Ishizu, a professor at Hokkaido University and leader of the study. “Our findings suggest that CatC inhibition shows promise as a new treatment strategy to reduce neutrophil overactivation and improve conditions in diseases where overactive neutrophils and excessive NET formation play a critical role. This approach differs from current treatments that may have broader immunosuppressive effects.”

Current treatments for inflammatory diseases often involve the use of glucocorticoids and immunosuppressive drugs which suppress the immune system’s activity as a whole and can lead to secondary immunodeficiency, increasing the risk of opportunistic infections. By specifically targeting the activation of multiple NSPs through CatC inhibition without broadly suppressing the immune system, MOD06051 potentially offers a safer alternative that could reduce the risk of infections and other side effects.

These findings pave the way for further research and clinical trials to evaluate the safety and efficacy of MOD06051 in humans. The team hopes that this novel approach holds the promise of providing safer and more effective therapies for patients around the world suffering from a variety of inflammatory diseases, improving their quality of life.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/compound-reduces-inflammation-driven-by-overactive-neutrophils-in-rats/?MailingID=%DEPLOYMENTID%&utm_medium=newsletter&utm_source=GEN+Daily+News+Highlights&utm_content=01&utm_campaign=GEN+Daily+News+Highlights_20240823&utm_id=1133044561&oly_enc_id=8653B6936723E0S