Conosci il tuo nemico: la diagnosi di MeMed riduce l'uso eccessivo di antibiotici nella sperimentazione statunitense / Know Thy Enemy: MeMed’s Diagnostic Reduces Antibiotic Overuse in U.S. Trial

 Conosci il tuo nemico: la diagnosi di MeMed riduce l'uso eccessivo di antibiotici nella sperimentazione statunitense / Know Thy Enemy: MeMed’s Diagnostic Reduces Antibiotic Overuse in U.S. Trial

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La tecnologia di risposta immunitaria dell'ospite compie un passo fondamentale verso la distinzione tra infezioni batteriche e virali per migliorare ed ampliare l'assistenza ai pazienti.

Durante i suoi studi di biologia dei sistemi presso l'istituto Weizmann, Eran Eden si ritrovava spesso a giocare ad un "gioco" la sera con un collega, Kfir Oved, all'epoca candidato al dottorato di ricerca, nelle cucine delle loro nonne, mentre mangiavano i blintz, un classico della cucina dell'Europa orientale.

Il "gioco" a cui giocavano sui piatti con queste frittelle arrotolate farcite, in questo caso, con funghi saporiti (i blintz sono spesso farciti anche con formaggio dolce e marmellata per dessert) non prevedeva carte o dadi. Al contrario, la cucina della nonna alimentava il passatempo per eccellenza dello scienziato di identificare e risolvere un problema che avrebbe cambiato il corso della storia.

Ma dopo un anno, molti blintz sono stati mangiati, ma le idee non si sono concretizzate. "Si sente di persone che hanno avuto un'idea durante una cena e poi l'hanno messa in pratica, ma per noi è stato solo buio, niente", ha detto Eden a Inside Precision Medicine.

Ma un giorno, Eden e Oved hanno iniziato a concentrarsi su un problema piuttosto comune, persino universale, quando si contrae un'infezione, scoprendo se la causa sottostante della malattia è batterica o virale, consentendo così a medici, genitori e pazienti di prendere decisioni più consapevoli sul fatto di curare una particolare infezione con antibiotici o senza alcuno scopo.

"Ho tre bambini piccoli, piccole incubatrici di batteri e virus, e, ogni due trimestri... si tratta di decidere se trattarli con antibiotici in caso di infezione batterica o con zuppa di pollo e pasta in caso di virus", ha detto Eden. "E non riguarda solo i nostri bambini, ma anche noi ed i nostri genitori. È probabilmente una delle cose più diffuse che incontriamo. È un enigma piuttosto grande per i fornitori e per il sistema sanitario nel suo complesso".

Così, quando Eden e Oved terminarono la formazione, rimandarono la loro carriera accademica per dedicarsi a questo problema diagnostico. Un mese divenne un trimestre, un trimestre divenne un anno ed un anno divenne più di un decennio. All'inizio, avviarono un'attività chiamata MeMed con Eden come CEO e Oved come CTO, dove iniziarono a sviluppare un test diagnostico in vitro (IVD) ed una piattaforma point-of-need chiamata rispettivamente MeMed BV e MeMed Key, per aiutare a decidere se usare la penicillina o la zuppa di piselli spezzati.

Da allora, hanno migliorato il loro test per distinguere accuratamente tra infezioni batteriche e virali in soli 15 minuti utilizzando un campione di sangue da 100 microlitri. MeMed ha ricevuto il marchio CE-IVD a giugno 2020 per aver utilizzato il test MeMed BV sulla piattaforma MeMed Key per distinguere tra infezioni batteriche e virali in Europa, e la FDA ha concesso l'autorizzazione 510(k) a settembre 2021.

Da allora, MeMed ha lavorato per dimostrare l'uso del suo approccio per migliorare i risultati dei pazienti ed ottimizzare il processo decisionale in ambito sanitario. Oggi, MeMed ha annunciato che il suo primo studio pilota randomizzato controllato per valutare il test MeMed BV negli Stati Uniti è stato completato, dimostrando con successo l'utilità clinica nel promuovere un uso appropriato degli antibiotici.

"È la prima volta che vengono forniti i risultati di uno studio clinico randomizzato su una tecnologia avanzata di risposta dell'ospite", ha affermato Eden. Questo risultato è fondamentale per rendere MeMed BV lo standard per distinguere le infezioni batteriche da quelle virali e per promuovere gli sforzi per espandere la copertura del rimborso.

Lo studio JUNO, che prende il nome dal programma spaziale della NASA in orbita attorno a Giove, è stato condotto in 11 dipartimenti di emergenza (ED) e centri di cure urgenti (UC) negli Stati Uniti e in Israele. Ha arruolato 260 pazienti adulti con sospetto clinico di infezione delle basse vie respiratorie (LRTI).

Alcuni dei risultati sono molto incoraggianti, tra cui la scoperta che nei casi in cui gli antibiotici erano potenzialmente ingiustificati, i tassi di prescrizione di antibiotici erano del 33% nel gruppo di controllo rispetto al 13% nel gruppo MeMed BV, rappresentando una riduzione relativa del 62%. È importante notare che le visite di controllo o di controllo delle UC erano simili tra il gruppo di controllo ed il gruppo di intervento MeMed BV nonostante la significativa diminuzione delle prescrizioni di antibiotici.

Il codice cheat della natura

Tornare allo scenario clinico originale di una persona malata che si reca in una clinica, in un pronto soccorso od in una struttura di cure urgenti è fondamentale per comprendere l'approccio di MeMed e la possibile rilevanza. Nella maggior parte dei casi, i pazienti se ne vanno senza aver appreso molto sulla loro condizione, nonostante l'uso di ciò che Eden definisce "gestalt clinica" e forse un test di rilevamento del patogeno (quest'ultimo dei quali ha utilizzato un cotton fioc gigante per tamponare l'interno della gola di una persona per ottenere un campione da far crescere in una coltura). Anche con il crescente uso di PCR e test antigenici a seguito della pandemia di SARS-CoV-2 per virus come l'influenza, questi metodi presentano dei difetti, come con qualsiasi diagnosi.

C'è una limitazione significativa quando si tratta di ottenere campioni: sono limitati all'identificazione di patogeni in siti selezionati nel corpo. Mentre i cotton fioc possono arrivare fino in fondo alla narice, molti siti di infezione sono semplicemente inaccessibili o sconosciuti. Nessuno perforerà la membrana timpanica per ottenere un campione per un'infezione all'orecchio, ed è difficile raggiungere i polmoni per testare cose come la polmonite che potrebbero non essere rilevate in una coltura di espettorato. E come potrà un campione fornire una lettura dei potenziali siti di infezione nel corpo, inclusi cervello, cuore e pancreas?

Inoltre, molte diagnosi sono sensibili solo a periodi specifici dell'infezione, poiché alcune devono essere eseguite all'inizio dell'infezione ed altre non saranno rilevate in fase iniziale. Ad esempio, i test sugli anticorpi possono apparire falsamente negativi durante le prime settimane di infezione, in genere quando un paziente ha un'eruzione cutanea da eritema migrante, ma i test approvati dalla FDA hanno una sensibilità adeguata dopo che sono trascorse 4-6 settimane.

Un altro problema temporale è il tempo per ottenere i risultati, che, per molte delle tecnologie esistenti, richiede in genere da mezza giornata a 48 ore, a seconda che richieda o meno la crescita di una coltura, che è un altro processo che può fallire. Poi c'è il fattore facilità d'uso: non tutti possono eseguire una PCR, ma tutti sanno come usare un test di flusso laterale di base. Tutti questi problemi insieme portano ad un uso improprio degli antibiotici, inefficienze operative e pazienti che non migliorano, portando ad una serie di enormi problemi sanitari ed economici.

Quindi, per il gruppo di MeMed, era importante sviluppare una tecnologia facile da usare che potesse rilevare rapidamente ed accuratamente un'infezione in qualsiasi parte del corpo. La soluzione elaborata da MeMed prevede la comprensione della risposta immunitaria dell'ospite anziché l'identificazione diretta del patogeno. Infatti, secondo Eden, hanno "barato".

"Piuttosto che tentare di rilevare i [singoli patogeni], abbiamo deciso di utilizzare il miglior sistema di rilevamento disponibile, di gran lunga superiore a qualsiasi cosa potessimo mai sperare di sviluppare come scienziati, clinici od ingegneri, e mi riferisco alla tua risposta immunitaria od al sistema immunitario, che è presumibilmente il macchinario ideale per rilevare virus batterici e lanciare attacchi specifici contro di loro", ha affermato Eden. "Potresti non sempre rilevare il patogeno, ma il sistema immunitario sta combattendo la guerra. Quindi ti darà sempre i risultati".

MeMed ha sviluppato algoritmi di apprendimento automatico e computazionali per determinare se il corpo combatte virus o batteri ed in quale fase funziona il sistema immunitario dell'ospite. Ciò li ha portati a tre proteine ​​immunitarie dell'ospite: TNF-related apoptosis-induced ligand (TRAIL), interferon γ-induced protein-10 (IP-10) e proteina C-reattiva (CRP).

"Ciò che è interessante dei biomarcatori che abbiamo trovato ed utilizziamo nelle firme cooperanti è che hanno dinamiche temporali diverse", ha affermato Eden. "Ad esempio, una delle proteine ​​nella nostra firma è una proteina chiamata TRAIL che si diffonde nel flusso sanguigno nella fase pre-sintomatica, il che significa che quando vai dal medico con tuo figlio, è già molto elevata. Quindi, puoi mostrare una risposta piuttosto robusta, indipendentemente da quando si manifestano i sintomi. Questa tecnologia funziona su infezioni precoci e tardive perché raccogli informazioni diverse da diversi biomarcatori; nessuno di loro è sufficientemente accurato di per sé ma, come gruppo, forniscono un risultato piuttosto accurato e robusto".

Resistenza antimicrobica e disuguaglianza sanitaria

L'approccio di MeMed è carente nel fornire la risoluzione necessaria per restringere il campo del tipo di antibiotico più adatto ad un'infezione. Tuttavia, ciò non lo rende inutile, tutt'altro. La sola capacità di rilevare se un'infezione è batterica o virale è un enorme passo avanti verso l'affrontare la crescente minaccia globale per la salute della resistenza antimicrobica.

"La risposta dell'ospite, almeno il primo strato, ti dice se si tratta di batteri o di virus, se curare o meno, il che è una parte importante del problema", ha detto Eden. "Se potessi semplicemente eliminare tutti i casi in cui gli antibiotici vengono prescritti per un'infezione virale per la quale sono inefficaci, risolveresti una grande parte del problema".

Uno su cinque pazienti non riceve antibiotici in tempo, anche se potrebbe trarne beneficio. Un altro problema è la prescrizione eccessiva di antibiotici per infezioni non batteriche.

"Possiamo potenzialmente ridurre sia l'uso eccessivo che quello insufficiente di antibiotici, quindi si riduce sia l'uso eccessivo inappropriato, sia il problema della resistenza antimicrobica (AMR) e altri elementi come gli eventi avversi e, come conseguenza degli antibiotici, ma, cosa altrettanto importante, si individuano anche i casi che potrebbero trarre beneficio dagli antibiotici e che non stanno ricevendo trattamenti".

Eden equipara l'AMR al riscaldamento globale, non solo in termini di potenziale scala di impatto, ma anche in termini di sollievo a breve termine: nel caso del riscaldamento globale, è l'uso eccessivo di combustibili fossili e la facilità ed immediatezza dell'impatto nel darci modi rapidi per spostarci, regolare la temperatura e produrre e spedire tutti i tipi di prodotti apparentemente su richiesta. Allo stesso modo, se prescrivere antibiotici potrebbe far stare meglio un bambino che urla ed un medico vuole andare sul sicuro piuttosto che pentirsi desiderando evitare una potenziale sepsi, allora perché non prescrivere antibiotici?

Oltre all'AMR, MeMed spera di migliorare l'equità nell'assistenza sanitaria. Come descritto da Eden, l'approccio di MeMed ha il potenziale per affrontare variabili che rendono l'assistenza geograficamente accessibile e conveniente per tutte le persone, fornendo una soluzione economica e semplice da banco.

La soluzione affronta anche un'altra sfida alla disuguaglianza nell'assistenza sanitaria, ovvero come il trattamento può differire tra la possibilità di vedere un medico nel bel mezzo di una giornata lavorativa o nel cuore della notte durante il weekend. "C'è una battuta che dice che se vuoi ammalarti, vai al pronto soccorso durante il giorno quando hai il medico, non dal tirocinante di notte", ha detto Eden. "MeMed può aiutare con l'equità dell'assistenza: tutti ottengono la stessa qualità di test e lo stesso risultato".

Quindi, mentre MeMed perderà terreno rispetto ad approcci come il test Karius, un approccio metagenomico centralizzato in grado di identificare i patogeni nel sangue utilizzando il DNA libero cellulare (cfDNA) quando si tratta di identificare esplicitamente i microbi, offre un grande vantaggio quando si tratta di diagnosticare infezioni inaccessibili, tempi rapidi per ottenere risultati e accessibilità in tutto il mondo con una piattaforma point-of-need.

Eden vede questi diversi strumenti come complementari. In alcune situazioni, come nel caso di un paziente gravemente malato che potrebbe andare in shock settico, sarà importante individuare il sotto-ceppo di un patogeno. Tuttavia, questo scenario è molto meno comune di quello che Eden e Oved si erano prefissati di fare più di 13 anni fa, quando erano studenti laureati e si riunivano ad un tavolo nella cucina della nonna.

ENGLISH

The host immune response technology takes a critical step toward discerning bacterial from viral infections to improve and expand patient care.

As a graduate student at the Weizmann Institute studying systems biology, Eran Eden frequently found himself with a peer, Kfir Oved, an MD-PhD candidate at the time, playing a “game” in the evenings in their grandmothers’ kitchens while eating blintzes, a classic of Eastern European cuisine.

The “game” they played over plates with these rolled pancakes stuffed with, in this case, savory mushrooms—blintzes are also often stuffed with sweet cheese and jam for dessert—didn’t involve cards or dice.. Instead, grandma’s cooking fueled the quintessential scientist’s pastime of identifying and solving a problem that would change the course of history.

But after a year, many blintzes were eaten, but ideas didn’t materialize. “You hear about people coming up with an idea over dinner and then going to execute it, but for us, it was just darkness—nothing,” Eden told Inside Precision Medicine.

But one day, Eden and Oved started to zero in on an issue that’s pretty common, even universal, when catching an infection,  figuring out if the underlying cause of illness is bacterial or viral, thereby empowering clinicians, parents, and patients to make better-informed decisions regarding whether to treat a particular infection with antibiotics or none at all.

“I have three young kids, little incubators of bacteria and viruses, and, on a bi-quarterly basis…it comes down to whether to treat them with antibiotics in case of bacterial infection or chicken noodle soup in case its a virus,” Eden said. “And it’s not just our kids—we and our parents, too. It’s probably one of the most prevalent things we encounter. It’s a pretty big riddle for providers and the healthcare system as a whole.”

So, when Eden and Oved finished training, they postponed their academic careers to pursue this diagnostic problem. One month became a quarter, a quarter became a year, and a year became more than a decade. Sometime during the beginning, they started a business called MeMed with Eden as CEO and Oved as CTO, where they began to develop an in vitro diagnostic (IVD) test and a point-of-need platform called MeMed BV and MeMed Key, respectively, to help solve whether to use penicillin or split pea soup.

Since then, they’ve improved their assay to accurately distinguish between bacterial and viral infections in just 15 minutes using a 100-microliter blood sample. MeMed received the CE-IVD mark in June 2020 for using the MeMed BV test on the MeMed Key platform to distinguish between bacterial and viral infections in Europe, and the FDA granted 510(k) clearance in September 2021.

Since then, MeMed has been working to prove the use of its approach to improve patient outcomes and optimize healthcare decision-making. Today, MeMed announced that its first pilot randomized controlled trial to evaluate the MeMed BV test in the US has been completed, successfully demonstrating clinical utility in promoting appropriate antibiotic use.

“It’s the first time that the results of a randomized control trial on an advanced host response technology have been provided,” said Eden. This achievement is critical to making MeMed BV the standard for distinguishing bacterial from viral infections and advancing efforts to expand reimbursement coverage.

The JUNO trial, named after the NASA space program orbiting Jupiter, was conducted across 11 emergency departments (EDs) and Urgent Care Centers (UCs) in the US and Israel. It enrolled 260 adult patients with clinical suspicion of lower respiratory tract infection (LRTI).

Some of the results are very encouraging, including the finding that in cases where antibiotics were potentially unwarranted, antibiotic prescription rates were 33% in the control group versus 13% in the MeMed BV group, representing a 62% relative reduction. Importantly, EDs or UCs revisits were similar between the control group and the MeMed BV interventional group despite the significant decrease in antibiotic prescriptions.

Nature’s cheat code

Returning to the original clinical scenario of a sick person going to a clinic, emergency department, or urgent care facility is crucial to grasping MeMed’s approach and possible relevance. In most cases, patients leave without having learned much about their condition, despite the use of what Eden terms “clinical gestalt” and possibly a pathogen detection test (the latter of which used a giant Q-tip to swab the inside of a person’s throat to obtain a sample to grow in a culture). Even with the increasing use of PCR and antigen testing following the SARS-CoV-2 pandemic for viruses like influenza, these methods have flaws, as with any diagnostic.

There’s a significant limitation when it comes to getting samples: they are limited to identifying pathogens in select sites in the body. While Q-tips can reach way up into the nostril, many infections sites are simply inaccessible or unknown. No one will puncture the tympanic membrane to get a sample for an ear infection, and it’s difficult to reach into the lungs to test for things like pneumonia that may not come up in a sputum culture. And how will any sample provide a readout of potential infection sites in the body, including the brain, heart, and pancreas?

Additionally, many diagnostics are only sensitive to specific periods of the infection, as some need to be taken at infection onset, and others will be missed early on. For example, antibody tests may appear falsely negative during the first few weeks of infection, typically when a patient has an erythema migrans rash, but FDA-cleared assays have suitable sensitivity after 4-6 weeks have passed.

Another temporal issue is the time to results, which, for many of the existing technologies, typically takes anywhere from half a day to 48 hours, depending on whether it requires growing a culture, which is another process that can fail. Then there’s the ease-of-use factor—not everyone can run a PCR, but everyone knows how to use a basic lateral flow test. All these issues together lead to antibiotic misuse, operational inefficiencies, and patients who don’t get better, leading to a slew of massive healthcare and economic problems.

So, for MeMed team, it was important to develop an easy-to-use technology that could quickly and accurately detect an infection anywhere in the body. The solution MeMed came up with involves understanding the host immune response rather than directly identifying the pathogen. In fact, according to Eden, they “cheated.”

“Rather than attempting to detect the [individual pathogens], we decided to use the best detection system available, far superior to anything we could ever hope to develop as scientists, clinicians, or engineers, and I am referring to your immune response or immune system, which is arguably the ideal machinery for detecting bacterial viruses and launching specific attacks against them,” said Eden. “You might not always detect the pathogen, but the immune system is waging the war. So it’s always going to give you the results.”

MeMed developed machine learning and computational algorithms to determine if the body fights viruses or bacteria and at what stage the host immune system functions. This led them to three host immune proteins: TNF-related apoptosis-induced ligand (TRAIL), interferon γ-induced protein-10 (IP-10), and C-reactive protein (CRP).

“What’s interesting about the biomarkers that we found and use in cooperating signatures is that they have different temporal dynamics,” said Eden. “For example, one of the proteins in our signature is a protein called TRAIL that shoots up in your bloodstream in the pre-symptomatic stage, meaning that when you come to the doctor with your kid, it’s already highly elevated. So, you can show a pretty robust response, irrespective of when symptoms onset. This technology works on early and late infections because you collect different information from different biomarkers; none of them is sufficiently accurate in itself but, as a team, they provide a pretty accurate and robust result.”

Antimicrobial resistance and health inequality

Where MeMed’s approach falls short is in providing the resolution needed to narrow down the type of antibiotic best suited for an infection. However, that doesn’t make it useless—far from it. Just the ability to detect whether an infection is bacterial or viral is a huge step toward addressing the growing global health threat of antimicrobial resistance.

“The host response, at least the first layer, tells you bacteria versus viral, to treat or not treat, which is a big part of the problem,” said Eden. “If you could just remove all the cases where antibiotics are prescribed to a viral infection for which they’re ineffective, you would solve a big portion of the problem.”

One in five patients does not receive antibiotics on time, even though they could benefit from them. Another problem is overprescribing antibiotics for infections that are not bacterial.

“We can potentially reduce both the overuse of antibiotics and the underuse, so you’re both reducing inappropriate overuse, thereby addressing this issue of antimicrobial resistance (AMR) and other elements such as adverse events and as a result of antibiotics, but equally important, you’re also catching cases, that could benefit from antibiotics and are not receiving treatments.”

Eden equates AMR to global warming, not just in potential scale of impact but also in terms of short-term relief—in the case of global warming, it’s the overuse of fossil fuels and the ease and immediacy of the impact on giving us quick ways to move about, regulate temperature, and produce and ship all sorts of products seemingly on-demand. Similarly, if prescribing antibiotics might get a screaming child to get better and a doctor wants to play it safe rather than sorry by wishing to avoid potential sepsis, then why not prescribe antibiotics?

In addition to AMR, MeMed hopes to improve healthcare equity. As Eden described, MeMed’s approach has the potential to address variables that make care geographically accessible and affordable to all people by providing an inexpensive, simple benchtop solution.

The solution also addresses another challenge to healthcare inequality, and that’s how treatment may differ between being able to see a doctor during the middle of a work day or in the middle of the night on the weekend. “There’s a joke that if you want to be sick, go to the ED during the day when you get the doctor, not the intern at night,” said Eden. “MeMed can help with care equity—everybody gets the same test quality and result.”

So, while MeMed will lose out to approaches such as the Karius test, a centralized metagenomics approach that can identify pathogens in the blood using cell-free DNA (cfDNA) when it comes to explicitly identifying microbes, it holds a heavy advantage when it comes to diagnosing inaccessible infections, rapid time to results and accessibility worldwide with a point-of-need platform.

Eden sees these different tools as complementary. In some situations, such as with a critically ill patient who could go into septic shock, nailing down the sub-strain of a pathogen will be important. However, that scenario is far less common than what Eden and Oved set out to do over 13 years ago as graduate students hanging out at a table in grandma’s kitchen.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/know-thy-enemy-memeds-diagnostic-reduces-antibiotic-overuse-in-u-s-trial/