Cos'è l'angiogenesi? / What Is Angiogenesis?

Cos'è l'angiogenesi? / What Is Angiogenesis?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

L'angiogenesi è la formazione di nuovi vasi sanguigni, un processo essenziale che facilita la crescita dei tessuti e la guarigione delle ferite negli esseri viventi. Tuttavia, malattie come il cancro possono trarre vantaggio dall'angiogenesi e usarla per crescere e diffondersi. In questo articolo, descriveremo i diversi tipi di angiogenesi, come va fuori controllo nel cancro e come possiamo usare farmaci per inibire l'angiogenesi e ridurre la crescita del tumore.

Definizione di angiogenesi

L'angiogenesi è definita come il processo mediante il quale nuovi vasi sanguigni si formano da quelli esistenti. Il termine angiogenesi deriva dalle parole "angio" che significa vasi sanguigni e "genesi" che significa creazione.

L'angiogenesi inizia durante lo sviluppo embrionale, quando la crescita di nuovi vasi sanguigni è essenziale per lo sviluppo di nuove cellule e tessuti. Le nuove vene, arterie e capillari sono necessari per fornire alle cellule sangue ossigenato e nutrienti e rimuovere sangue deossigenato e prodotti di scarto. Negli organismi adulti, le cellule endoteliali che rivestono l'interno dei vasi sanguigni (il lume) sono in gran parte dormienti. Tuttavia, segnali specifici possono riattivare queste cellule e indurre l'angiogenesi quando il loro ambiente è povero di ossigeno (ipossico), dopo una lesione o nella formazione della placenta durante la gravidanza.

L'angiogenesi è stata descritta per la prima volta nel 1794, con l'osservazione che un'attività metabolica pronunciata dipende dall'estensione del sistema vascolare.  Ricerche più recenti che indagano il funzionamento dell'angiogenesi nel cancro sono iniziate nel 1971 con l'ipotesi che la crescita dei tumori cancerosi dipenda dall'angiogenesi. 

Regolazione dell'angiogenesi

L'angiogenesi è un processo strettamente regolato. È necessario un controllo rigoroso per assicurarsi che la nuova vascolatura venga formata solo quando e dove è necessaria, e gli organismi hanno diversi interruttori "off" e "on" per facilitare questo.

Se questi segnali che controllano l'angiogenesi sono sbilanciati, ciò può causare la formazione anomala di vasi sanguigni, che può svolgere un ruolo nella patogenesi di molte malattie. Un'angiogenesi aumentata può portare a malattie come cancro, artrite, retinopatia e aterosclerosi.  D'altro canto, un'angiogenesi compromessa può portare ad ischemia cardiaca e degli arti ed ad una guarigione ritardata delle ferite. 

Pertanto, è importante mantenere questo equilibrio tra segnali pro-angiogenici ed anti-angiogenici, noto come "interruttore angiogenico". Questo equilibrio costante è mantenuto attraverso l'attività delle vie di segnalazione cellulare, in particolare attraverso l'attivazione dei recettori dei fattori di crescita.

I fattori pro-angiogenici includono:

• VEGFR – recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare
• EGFR – recettore del fattore di crescita endoteliale
• PDGFR – recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine
• TIE2 – recettore dell’angiopoietina-1

I fattori antiangiogenici e gli inibitori endogeni dell'angiogenesi includono:

• Angiostatina
• Endostatina
• Trombospondina

Tipi di angiogenesi

L'angiogenesi è divisa in due tipi principali: angiogenesi germinativa e angiogenesi intussucettiva. Queste si verificano sia negli organismi adulti che nell'utero, e hanno luogo in quasi tutti gli organi e i tessuti.

Germinazione dell'angiogenesi

Scoperta per la prima volta quasi 200 anni fa, l'angiogenesi germinativa è il tipo più compreso dei due. Durante l'angiogenesi germinativa, nuovi vasi sanguigni germogliano da quelli preesistenti seguendo un gradiente di segnali di fattori di crescita prodotti dalle cellule endoteliali. È avviata e guidata dalla secrezione di fattori di crescita pro-angiogenici come il VEGF.

Le fasi principali dell'angiogenesi germinativa sono:

1. Induzione della segnalazione VEGF – Le cellule vicine ai vasi sanguigni producono VEGF, che forma un gradiente di intensità da alta a bassa.
2. Formazione di cellule di punta – La cellula endoteliale esposta ai segnali VEGF più forti diventa una cellula di "punta". Le cellule di punta hanno sottili processi cellulari chiamati filopodi, che secernono enzimi progettati per degradare la matrice extracellulare e guidare l'estensione del vaso in via di sviluppo attraverso il gradiente del segnale VEGF.
3. Sviluppo delle cellule staminali – La cellula apicale stimola la segnalazione NOTCH nelle cellule adiacenti, trasformandole in cellule staminali mentre la cellula apicale segue il gradiente VEGF.
4. Crescita dei vasi : le cellule staminali proliferano e stimolano la crescita del nuovo vaso.
5. Anastomosi e perfusione – Man mano che le cellule staminali proliferano, le cellule opposte della punta vengono guidate insieme, fondendo i nuovi vasi in un processo chiamato anastomosi. Viene creato un lume continuo che consente al sangue di fluire tra i vasi preesistenti.
6. Maturazione e stabilizzazione – Infine, il reclutamento dei periciti ed il deposito della matrice extracellulare lungo le pareti del vaso determinano la maturazione e la stabilizzazione.

Angiogenesi intussucettiva

L'angiogenesi intussucettiva è stata scoperta per la prima volta nel 1986 ed è meno compresa dell'angiogenesi germinativa. Nota anche come angiogenesi "splitting", i vasi preesistenti vengono effettivamente divisi in due. Piccoli pilastri cavi si formano all'interno del vaso preesistente, espandendosi alla fine per creare due capillari paralleli. Si pensa che questo sia più rapido ed efficiente dell'angiogenesi germinativa, inizialmente richiedendo solo la riorganizzazione delle cellule endoteliali esistenti e non la crescita o la proliferazione di nuove cellule. 

L'angiogenesi intussucettiva si verifica durante tutta la vita, nell'occhio, nell'intestino, nei reni, nelle ovaie e nell'utero. È anche particolarmente importante nello sviluppo embrionale; una situazione in cui è necessaria una crescita rapida senza essere troppo esigente dal punto di vista energetico.

Angiogenesi nel cancro

Il cancro e l'angiogenesi sono stati collegati per la prima volta nel 1971 con l'osservazione che i tumori maligni hanno reti vascolari estese mentre i tumori benigni no. 

L'angiogenesi sostenuta è una delle caratteristiche fondamentali del cancro. Le cellule tumorali acquisiscono la capacità di capovolgere l'“interruttore angiogenico”, con conseguente sovrabbondanza di segnali pro-angiogenici e mancanza di segnali anti-angiogenici endogeni. Ciò favorisce la loro crescita e diffusione in altre parti del corpo in un processo noto come metastasi. Durante la metastasi, i vasi sanguigni trasportano le cellule tumorali per stabilirsi in siti distanti, in genere nel fegato, nei polmoni e nel sistema scheletrico. 

In questo modo, l'angiogenesi e il cancro vanno di pari passo, poiché i tumori non

 possono crescere più di 2-3 mm 3 di diametro senza il supporto della crescita di vasi sanguigni aggiuntivi. Per fare ciò, i tumori utilizzano sia l'angiogenesi germinativa che quella intussucettiva per assicurarsi un apporto di sangue extra e procurarsi ossigeno e nutrienti.

Senza un adeguato apporto di sangue, le cellule tumorali in rapida crescita soffrono di mancanza di ossigeno e diventano ipossiche. L'ipossia è una parte fondamentale dell'angiogenesi nei tumori poiché regola positivamente molti segnali pro-angiogenici, spesso attraverso fattori inducibili dall'ipossia (HIF). Gli HIF sono fattori di trascrizione che attivano e regolano positivamente la trascrizione di vari geni in risposta alla bassa disponibilità di ossigeno. Gli HIF si legano ad aree del DNA all'interno di geni bersaglio noti come elementi di risposta all'ipossia (HRE). Una volta legati, gli HIF attivano la trascrizione di geni come VEGF , aumentando così l'angiogenesi. 

Inibitori dell'angiogenesi

Diversi inibitori dell'angiogenesi, noti anche come anti-angiogenici, sono stati sviluppati e approvati da autorità di regolamentazione come la Food and Drug Administration (FDA) statunitense per curare il cancro. Questi impediscono ai tumori di sviluppare nuovi vasi sanguigni, tagliando fuori le cellule tumorali incredibilmente affamate di risorse da nutrienti e ossigeno tanto necessari. In questo modo, gli inibitori dell'angiogenesi "affamano" i tumori con l'obiettivo di impedire loro di crescere e metastatizzare, o addirittura di aiutarli a rimpicciolirsi.

I farmaci anti-angiogenici sono stati approvati per diversi tipi di cancro, come quello renale, del colon-retto e polmonare. Tuttavia, il successo degli inibitori dell'angiogenesi è stato limitato, in quanto spesso sono efficaci solo per brevi periodi prima che le cellule tumorali diventino resistenti. La resistenza è comune e spesso si acquisisce tramite cellule tumorali che attivano percorsi cellulari alternativi che inducono la crescita dei vasi sanguigni.

La terapia anti-angiogenica viene somministrata sotto forma di pillola o per via endovenosa. Questi inibitori possono essere usati da soli (ad esempio, come monoterapia) o in combinazione con altri trattamenti come chemioterapia o radioterapia. L'uso di inibitori dell'angiogenesi come terapia combinata può aiutare ad aumentare l'efficacia del farmaco/dei farmaci a cui sono associati ed a ridurre la probabilità di sviluppare resistenza ai farmaci. 

Tuttavia, gli effetti collaterali degli antiangiogenici possono essere molteplici.  Questo perché l'angiogenesi è ancora necessaria per creare nuovi vasi sanguigni nei tessuti sani e non cancerosi.

Gli effetti collaterali relativamente comuni includono:

• Pressione alta (ipertensione)
• Pelle secca, pruriginosa e soggetta a eruzioni cutanee
• Diarrea
• Fatica
• Guarigione delle ferite compromessa

Con gli inibitori anti-angiogenesi possono verificarsi anche effetti collaterali più gravi, come sanguinamento, coaguli di sangue e perforazioni intestinali (anche se si tratta di casi molto rari).

ENGLISH

In this article, learn what angiogenesis is, how it goes out of control in cancer and how drugs can target it to inhibit tumor growth.

Angiogenesis is the formation of new blood vessels, an essential process that facilitates tissue growth and wound healing in living things. However, diseases like cancer can take advantage of angiogenesis and use it to grow and spread. In this article, we will describe the different types of angiogenesis, how it goes out of control in cancer and how we can use drugs to inhibit angiogenesis and reduce tumor growth.

Angiogenesis definition

Angiogenesis is defined as the process by which new blood vessels are formed from existing ones. The term angiogenesis comes from the words “angio” meaning blood vessels and “genesis” meaning creation.

Angiogenesis begins during embryo development, when the growth of new blood vessels is essential for the development of new cells and tissues. The new veins, arteries and capillaries are needed to supply cells with oxygenated blood and nutrients and take away deoxygenated blood and waste products. In adult organisms, the endothelial cells that line the inside of blood vessels (the lumen) are largely dormant. However, specific signals can reactivate these cells and induce angiogenesis when their environment is low in oxygen (hypoxic), after injury or in placenta formation during pregnancy.

Angiogenesis was first described in 1794, with the observation that pronounced metabolic activity is dependent on the extent of the vascular system. More recent research investigating how angiogenesis works in cancer began in 1971 with the hypothesis that the growth of cancerous tumors is dependent on angiogenesis.

Regulation of angiogenesis

Angiogenesis is a tightly regulated process. Strict control is necessary to make sure that new vasculature is only formed when and where it is needed, and organisms have several “off” and “on” switches to facilitate this.

If these signals controlling angiogenesis are unbalanced, this can result in the abnormal formation of blood vessels, which can play a role in the pathogenesis of many diseases. Increased angiogenesis can lead to diseases such as cancer, arthritis, retinopathy and atherosclerosis. On the other hand, impaired angiogenesis can lead to heart and limb ischemia and delayed wound healing.

Therefore, it is important to maintain this balance between pro-angiogenic and anti-angiogenic signals, which is known as the “angiogenic switch”. This steady equilibrium is maintained through the activity of cellular signaling pathways, particularly through the activation of growth factor receptors.

Pro-angiogenic factors include:

• VEGFR – vascular endothelial growth factor receptor
• EGFR – endothelial growth factor receptor
• PDGFR – platelet-derived growth factor receptor
• TIE2 – angiopoietin-1 receptor

Anti-angiogenic factors and endogenous angiogenesis inhibitors include:

• Angiostatin
• Endostatin
• Thrombospondin

Types of angiogenesis

Angiogenesis is split into two main types: sprouting angiogenesis and intussusceptive angiogenesis. These occur both in adult organisms and in utero, taking place in nearly all organs and tissues.

Sprouting angiogenesis

First discovered almost 200 years ago, sprouting angiogenesis is the more well understood of the two types. During sprouting angiogenesis, new blood vessels sprout from pre-existing ones following a gradient of growth factor signals produced by endothelial cells. It is initiated and driven by the secretion of pro-angiogenic growth factors such as VEGF.

The main stages of sprouting angiogenesis are:

1. Induction of VEGF signaling – Cells near blood vessels produce VEGF, which forms a gradient of high to low intensity.
2. Formation of tip cells – The endothelial cell exposed to the strongest VEGF signals becomes a “tip” cell. Tip cells have thin cellular processes called filopodia, which secrete enzymes designed to degrade the extracellular matrix and guide the extension of the developing vessel across the VEGF signal gradient.
3. Stalk cell development – The tip cell stimulates NOTCH signaling in adjacent cells, transforming them into “stalk” cells as the tip cell follows the VEGF gradient.
4. Vessel outgrowth – Stalk cells proliferate and drive the outgrowth of the new vessel.
5. Anastomosis and perfusion – As stalk cells proliferate, opposing tip cells are guided together, fusing the new vessels in a process called anastomosis. A continuous lumen is created that allows blood to flow between the pre-existing vessels.
6. Maturation and stabilization – Finally, recruitment of pericytes and deposition of extracellular matrix along the walls of the vessel result in maturation and stabilization.

Intussusceptive angiogenesis

Intussusceptive angiogenesis was first discovered in 1986 and is less well understood than sprouting angiogenesis. Also known as “splitting” angiogenesis, pre-existing vessels are effectively split in two. Small hollow pillars form within the pre-existing vessel, eventually expanding to create two parallel capillaries. This is thought to be quicker and more efficient than sprouting angiogenesis, initially only requiring the reorganization of existing endothelial cells and not the growth or proliferation of new cells.

Intussusceptive angiogenesis occurs throughout life, taking place in the eye, intestine, kidney, ovary and uterus. It is also particularly important in embryo development; a situation where fast growth is needed without being too energetically demanding.

Angiogenesis in cancer

Cancer and angiogenesis were first linked in 1971 with the observation that malignant tumors have extensive vascular networks while benign tumors do not.

Sustained angiogenesis is one of the fundamental hallmarks of cancer. Tumor cells gain the ability to flip the “angiogenic switch”, resulting in an overabundance of pro-angiogenic signals and a lack of endogenous anti-angiogenic signals. This promotes their growth and spread to other parts of the body in a process known as metastasis. During metastasis, blood vessels carry tumor cells to establish themselves in distant sites, typically in the liver, lungs and skeletal system.

In this way, angiogenesis and cancer go hand-in-hand, as tumors cannot grow more than 2–3

 mm3 in diameter without support from the growth of additional blood vessels. To do this, tumors use both sprouting and intussusceptive angiogenesis to secure extra blood supply and provide themselves with oxygen and nutrients.

Without an adequate blood supply, rapidly growing tumor cells suffer from a lack of oxygen and become hypoxic. Hypoxia is a key part of angiogenesis in tumors as it upregulates many pro-angiogenic signals, often through hypoxia-inducible factors (HIFs). HIFs are transcription factors that activate and upregulate the transcription of various genes in response to low oxygen availability. HIFs bind to areas of DNA within target genes known as hypoxia response elements (HREs). Once bound, HIFs activate the transcription of genes such as VEGF, thereby increasing angiogenesis.

Angiogenesis inhibitors

Several angiogenesis inhibitors, also known as anti-angiogenics, have been developed and approved by regulatory authorities such as the U.S. Food and Drug Administration (FDA) to treat cancer. These prevent tumors from growing new blood vessels, cutting off the incredibly resource-hungry cancer cells from much-needed nutrients and oxygen. In this way, angiogenesis inhibitors “starve” tumors with the goal of preventing them from growing and metastasizing, or even helping to shrink them.

Anti-angiogenic drugs have been approved for several cancers such as kidney, colorectal and lung cancer. However, the success of angiogenesis inhibitors has been limited as they are often effective only for short periods before the cancer cells become resistant. Resistance is common and is often acquired through tumor cells activating alternative cellular pathways that induce blood vessel growth.

Anti-angiogenic therapy is given either as a pill or through a vein (intravenously). These inhibitors can be used on their own (i.e., as monotherapy) or in combination with other treatments such as chemotherapy or radiotherapy. Using angiogenesis inhibitors as a combination therapy can help increase the efficacy of the drug(s) they are paired with and reduce the likelihood of developing drug resistance.

However, there are many possible side effects of anti-angiogenics. This is because angiogenesis is still needed to create new blood vessels in non-cancerous, healthy tissue.

Relatively common side effects include:

• High blood pressure (hypertension)
• Dry, itchy, rash-prone skin
• Diarrhea
• Fatigue
• Impaired wound healing

More serious side effects can also occur with anti-angiogenesis inhibitors, such as bleeding, blood clots and holes in the intestine (bowel perforations) – although these are very rare.

Da:

https://www.technologynetworks.com/cancer-research/articles/what-is-angiogenesis-363436