La terapia genica per la sordità ereditaria si avvicina ad una soglia / Gene Therapy for Inherited Deafness Approaches a Threshold
La terapia genica per la sordità ereditaria si avvicina ad una soglia / Gene Therapy for Inherited Deafness Approaches a Threshold
Uno studio condotto dai ricercatori della Harvard Medical School ha descritto una terapia genica che potrebbe essere utilizzata per trattare la sindrome di Usher di tipo 1 F, una forma di sordità causata da mutazioni nel gene della protocaderina-15 (autore principale: Maryna V. Ivanchenko, MD, PhD; autore senior: David P. Corey, PhD). Nell'orecchio interno di un modello di topo è stato iniettato un gene per una versione in miniatura (e più facilmente somministrabile) del gene della protocaderina-15. Ha prodotto cellule ciliate cocleari che hanno convertito con successo le vibrazioni in segnali elettrici, salvando l'udito. / A study from Harvard Medical School researchers described a gene therapy that could be used to treat Usher syndrome type 1 F, a form of deafness caused by mutations in the protocadherin-15 gene (lead author: Maryna V. Ivanchenko, MD, PhD; senior author: David P. Corey, PhD). Into the inner ears of a mouse model, a gene for a miniature (and more easily delivered) version of the protocadherin-15 gene was injected. It resulted in cochlear hair cells that successfully converted vibrations into electrical signals, rescuing hearing.
Un test dell'udito per un neonato è di routine. E se rivela un problema di udito, la scelta che viene presentata a coloro che sperano di migliorare l'udito del bambino è anch'essa di routine. Di solito ci sono due opzioni: un impianto cocleare od un apparecchio acustico. Ma grazie agli sforzi di molti ricercatori, sta emergendo una terza opzione: la terapia genica. Nell'ultimo anno, diversi progressi nella terapia genica per la perdita di udito ereditaria hanno portato un'ondata di entusiasmo e slancio nel campo.
A gennaio, sono stati riportati risultati positivi in due sperimentazioni pionieristiche sull'uomo. Il più grande dei due studi ha mostrato un recupero dell'udito e miglioramenti nel riconoscimento vocale in cinque bambini su sei con DFNB9 (una forma di sordità autosomica recessiva causata da mutazioni in OTOF, il gene dell'otoferlina). Il lavoro è stato pubblicato su The Lancet, in un articolo intitolato "AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial". Descriveva come i ricercatori hanno utilizzato un virus adeno-associato (AAV) per fornire il gene umano OTOF alle orecchie interne dei pazienti.
Uno degli autori principali del documento, Zheng-Yi Chen, DPhil, professore associato di otorinolaringoiatria-chirurgia testa-collo, Harvard Medical School e Mass Eye and Ear, ha affermato che i risultati dello studio andavano oltre la sua "più fervida immaginazione". Chen ha offerto a GEN un aggiornamento sulla sperimentazione, osservando che i bambini "stanno davvero bene" e che i miglioramenti dell'udito sono stati mantenuti. I ricercatori stanno continuando a somministrare dosi ai pazienti, sia bambini che anziani, per definire la finestra temporale in cui il trattamento funziona. Più di recente, lo stesso gruppo ha pubblicato un altro progresso, questa volta nella somministrazione della terapia genica a entrambe le orecchie dei bambini.
A gennaio, Akouos (una sussidiaria interamente controllata da Eli Lilly and Company) ha anche annunciato risultati clinici iniziali positivi in un paziente del suo studio di terapia genica di fase I/II AK-OTOF-101. Un bambino di 11 anni con grave perdita dell'udito dalla nascita ha iniziato a provare udito entro 30 giorni dalla somministrazione di AK-OTOF. Come il trattamento nell'altro studio, AK-OTOF è una terapia genica basata su un doppio vettore AAV progettata per ottenere il trasferimento genico e l'espressione duratura della proteina funzionale otoferlina nelle cellule ciliate interne della coclea. Entrambi gli studi hanno fornito prove della sicurezza e dell'efficacia delle terapie geniche nel trattamento di DFNB9 e contribuiscono a comprendere la sicurezza dell'uso di AAV nell'orecchio interno umano.
Chen ha studiato l'udito per decenni. Ha clonato uno dei primi geni della sordità durante il suo lavoro di laurea e da allora ha pensato di sviluppare una cura. Da allora, progressi come il progetto del genoma umano e lo sviluppo di modelli di topi hanno fatto progredire il campo. Ma nonostante i progressi nella ricerca di base e l'introduzione di nuovi strumenti, la mancanza di progressi traslazionali è rimasta, secondo Chen, un "divario evidente". Ha osservato che per molto tempo "non sapevamo davvero come procedere".
Quando Chen valuta i progressi nelle terapie geniche per la sordità, uno dei parametri che usa è il progresso che è stato fatto nelle terapie geniche per la perdita della vista. Sia l'occhio che l'orecchio occupano piccoli compartimenti, richiedono dosi di vettore relativamente basse e hanno una sorveglianza immunitaria meno intensa rispetto ad altre aree del corpo. Ma i trattamenti per la cecità ereditaria hanno superato i trattamenti per la sordità sei anni fa, come dimostrato dal successo di Luxturna. L'approvazione del farmaco da parte della FDA non è stata solo un enorme vantaggio per la terapia genica, ma ha anche creato una tabella di marcia per future approvazioni. Ma Chen ha aggiunto che le sperimentazioni sono fallite o sono state interrotte negli anni successivi all'approvazione di Luxturna. "Siamo emozionati", ha osservato, "ma siamo anche molto cauti".
Genetica complicata ed altre sfide
Ci sono più di 150 geni che sono noti per causare sordità quando mutati. (Si pensa che il numero di geni coinvolti sia più vicino a 200-300.) Tuttavia, molti di questi sono rari; ci sono circa sei o sette geni che sono le cause più comuni. Secondo Chen, il campo sta adottando un approccio "un gene alla volta".
Al momento, molti gruppi stanno prendendo di mira un gene: OTOF. Ma le mutazioni OTOF non sono le più comuni nella sordità ereditaria, rappresentando l'1-8% della perdita genetica dell'udito. (Il tipo più comune è DFNB1, causato da mutazioni nel gene GJB2, che codifica la connessina 26.) Quindi, perché OTOF? Il bersaglio ha due grandi vantaggi. Il primo riguarda le cellule che esprimono OTOF. Ci sono due tipi di cellule ciliate nell'orecchio interno: le cellule ciliate interne e le cellule ciliate esterne. Molti vettori AAV possono colpire le cellule ciliate interne, ma non quelle esterne, specialmente nei primati. Se una malattia colpisce entrambi i tipi di cellule ciliate e il vettore di somministrazione colpisce solo un tipo, non funzionerà. Tuttavia, OTOF è espresso solo nelle cellule ciliate interne, rendendo il gene un bersaglio interessante.
L'altra sfida è che le cellule ciliate (ed altri tessuti) degenerano se non funzionano correttamente. E poiché l'orecchio si sviluppa nell'utero, è completamente maturo quando nasce il bambino. Quindi, quando nasce un bambino con sordità genetica, le cellule potrebbero aver iniziato a degenerare e la finestra per l'intervento potrebbe essere stata persa.
Ma con le mutazioni OTOF, le cellule ciliate non degenerano. Quindi, curare anni dopo potrebbe ripristinare la funzione. A causa di questi fattori, sebbene le mutazioni OTOF non siano le mutazioni più comuni, potrebbero essere le più curabili. E, in un campo nascente della terapia genica, una storia di successo è importante.
Chen sta già pensando di sviluppare trattamenti per le persone le cui cellule sono già degenerate. Un approccio che è attualmente al centro dell'attenzione del suo laboratorio è la rigenerazione delle cellule che possono ricevere la terapia genica. Questo approccio potrebbe cambiare radicalmente l'equazione, ma Chen ha ammesso che far funzionare l'approccio è "un compito davvero arduo".
Ricerca di base per vincere
Come Chen, David Corey, PhD, professore alla Harvard Medical School, è interessato alla meccanica dell'udito da decenni, da quando era uno studente laureato nel laboratorio di Jim Hudspeth, MD, PhD. (Hudspeth è attualmente professore alla Rockefeller University.) Per 50 anni, la ricerca di Corey ha esplorato il funzionamento dell'orecchio interno ed il modo in cui il suono viene convertito in un segnale elettrico. Il suo laboratorio utilizza tecniche di biologia cellulare di base, tra cui microscopia elettronica, chimica delle proteine e biologia strutturale, per valutare le proteine ed i meccanismi molecolari alla base dell'udito.
Di recente, Corey ha fatto un passo verso la terapia genica che, forse, era inevitabile. Ha detto a GEN che essere sposato con una leader nel campo della terapia genica significa che la ricerca traslazionale è un argomento comune delle sue conversazioni a cena. (Sua moglie è Xandra Breakefield, PhD, genetista, Neurology and Radiology Services, Massachusetts General Hospital.) Ha riso raccontando il giorno di circa sette o otto anni fa in cui Breakefield gli ha detto, "Ne sai così tanto su queste proteine." E poi ha chiesto, "Quando farai qualcosa che aiuti le persone?"
La decisione di dedicarsi con impegno alla terapia genica è stata consolidata per Corey un giorno del 2017, quando ha partecipato ad un piccolo simposio di ricerca su una malattia rara, la sindrome di Usher di tipo 1F, che si teneva nel suo campus. Corey ha detto che quel giorno non era un relatore invitato, ma ha pensato che sarebbe stata una buona occasione per saperne di più su un nuovo ambito. La sindrome di Usher di tipo 1F, caratterizzata da grave perdita dell'udito e cecità progressiva, è causata da mutazioni nella protocaderina-15, una proteina di cui Corey era già un esperto. Corey ha ammesso che fino a quell'incontro non aveva pensato molto a provare a usare le sue conoscenze per sviluppare una terapia. Ma parlare con i pazienti al simposio gli ha fatto capire che "avevamo la possibilità di fare qualcosa di importante qui".
Ora, sette anni dopo, circa due terzi del gruppo di Corey lavora sulla terapia genica, con un'attenzione particolare allo sviluppo di un trattamento per la sindrome di Usher di tipo 1F, lavoro guidato da Maryna Ivanchenko, MD, PhD, un'istruttrice nel laboratorio di Corey. L'altro terzo del laboratorio continua a lavorare su questioni di ricerca di base.
"È molto gratificante", ha detto, "che anni e anni di lavoro sulla scienza di base possano effettivamente portare a qualcosa che potrebbe potenzialmente aiutare le persone". Ha sottolineato che stabilire una struttura cristallina per la protocaderina-15 ha fatto più che aggiungere semplicemente qualcosa alla scienza di base. Ha anche permesso al suo laboratorio di progettare una protocaderina-15 in miniatura che ha affermato essere attualmente la migliore delle diverse strategie terapeutiche. "Se non avessimo avuto quella struttura cristallina, non saremmo stati in grado di progettare una versione in miniatura", ha elaborato. "Quindi, la scienza di base ha portato a una strategia terapeutica".
Attraversando la valle della morte
Sia Corey che Chen hanno espresso lo stesso sentimento: una delle sfide più grandi è come tradurre questo lavoro a beneficio delle persone. Corey si riferisce alla "valle della morte" tra avere una buona idea in laboratorio ed un prodotto in clinica. Parte di ciò che rende la valle così proibitiva è il costo elevato di condurre una sperimentazione clinica.
Ma ora è il momento, hanno affermato, data la promessa e l'eccitazione dei risultati pubblicati di recente. "Sappiamo come funzionano le cose", ha dichiarato Chen. "E abbiamo risultati entusiasmanti dagli animali agli esseri umani".
Alcune aziende si sono già buttate a capofitto. Decibel Therapeutics, acquisita da Regeneron a settembre 2023, ha riportato risultati positivi a ottobre 2023 dal primo paziente (un bambino di età inferiore ai 2 anni) sottoposto al dosaggio nel trial di fase I/II CHORD che indaga la terapia genica con otoferlina (DB-OTO). Ed a gennaio di quest'anno, la società francese Sensorion ha lanciato un trial di fase I/II in Europa per la sua terapia genica SENS-501 per la perdita di udito mediata da geni, anch'essa mirata all'otoferlina.
Sia Chen che Corey sono stati coinvolti nell'avvio di aziende. "Spero che gli investitori del settore possano entrare e possiamo lavorare insieme", ha raccontato Chen. "Sono molto emozionato e molto fiducioso". Ora è il momento, ha insistito Chen, che tutti nel settore siano attivamente coinvolti. Insieme, possiamo fare molti progressi molto, molto rapidamente. E ciò significherà nuovi trattamenti per molti diversi tipi di perdita genetica dell'udito.
ENGLISH
Research successes are driving gene therapy for inherited deafness to the clinic, but commercialization efforts are needed to sustain momentum.
A hearing test for a newborn baby is routine. And if it reveals a hearing problem, the choice that is presented to those hoping to improve the baby’s hearing is also routine. There are usually two options: a cochlear implant or a hearing aid. But thanks to the efforts of many researchers, a third option is emerging: gene therapy. Over the past year, several advances in gene therapy for inherited hearing loss have brought a wave of excitement and momentum to the field.
In January, positive results were reported in two pioneering human trials. The larger of the two studies showed hearing recovery and improvements in speech recognition in five out of six children with DFNB9 (a form of autosomal recessive deafness caused by mutations in OTOF, the otoferlin gene). The work was published in The Lancet, in a paper titled, “AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial.” It described how researchers used an adeno-associated virus (AAV) to deliver the human OTOF gene to the inner ears of patients.
One of the paper’s senior authors, Zheng-Yi Chen, DPhil, associate professor of otolaryngology–head and neck surgery, Harvard Medical School and Mass Eye and Ear, said that the study’s results were beyond his “wildest imagination.” Chen offered GEN an update on the trial, noting that the children are “doing really well” and that the hearing improvements have been sustained. The researchers are continuing to dose patients, both children and older patients, to define the time window for which the treatment works. More recently, the same group published another advance—this time in the administration of the gene therapy to both ears of children.
January also saw Akouos (a wholly owned subsidiary of Eli Lilly and Company) announce positive initial clinical results in one patient from its Phase I/II AK-OTOF-101 gene therapy study. An 11-year-old with profound hearing loss from birth began to experience hearing within 30 days of AK-OTOF administration. Like the treatment in the other study, AK-OTOF is a dual AAV vector-based gene therapy designed to achieve gene transfer and durable expression of functional otoferlin protein to the inner hair cells of the cochlea. Both of the studies provided evidence of the safety and effectiveness of gene therapies in treating DFNB9 and contribute to an understanding of the safety of using AAVs in the human inner ear.
Chen has studied hearing for decades. He cloned one of the first deafness genes during his graduate work and has thought about developing a treatment ever since. Since then, advances like the human genome project and the development of mouse models have moved the field forward. But despite advances in basic research and the introduction of new tools, the lack of translational progress remained, in Chen’s view, a “glaring gap.” He remarked that for a long time, “We didn’t really know how to go about it.”
When Chen assesses progress in gene therapies for deafness, one of the yardsticks he uses is the progress that has been made in gene therapies for vision loss. Both the eye and the ear occupy small compartments, require relatively low vector doses, and have less intense immune surveillance than other areas of the body. But the treatments for hereditary blindness leapfrogged treatments for deafness six years ago, as demonstrated by the success of Luxturna. The FDA’s approval of the drug was not only a huge boon for gene therapy, but it also created a roadmap for future approvals. But Chen added that trials have failed or been discontinued in the years since Luxturna’s approval. “We are excited,” he remarked, “but we are also very cautious.”
Complicated genetics and other challenges
There are more than 150 genes that are known to cause deafness when mutated. (The number of genes involved is thought to be closer to 200–300.) However, many of those are rare; there are about six or seven genes that are the most common causes. According to Chen, the field is taking a “one gene at a time” approach.
At the moment, many groups are targeting one gene: OTOF. But OTOF mutations are not the most common in hereditary deafness, accounting for 1–8% of genetic hearing loss. (The most common type is DFNB1, caused by mutations in the GJB2 gene, which encodes connexin 26.) So, why OTOF? The target has two big advantages. The first concerns the cells that express OTOF. There are two types of hair cells in the inner ear: the inner hair cells and the outer hair cells. Many AAV vectors can target the inner hair cells, but not the outer hair cells—especially in primates. If a disease affects both types of hair cells, and the delivery vector only targets one type, it won’t work. However, OTOF is expressed only in the inner hair cells, making the gene an attractive target.
The other challenge is that hair cells (and other tissues) degenerate if they’re not functioning properly. And because the ear develops in utero, it is fully mature by the time the baby is born. So, by the time a baby with genetic deafness is born, the cells may have started degenerating, and the window for intervention may have been missed.
But with OTOF mutations, the hair cells don’t degenerate. So, treating years later could restore function. Because of these factors, although OTOF mutations are not the most common mutations, they may be the most treatable. And, in a nascent gene therapy field, a success story is important.
Chen is already thinking about developing treatments for people whose cells have already degenerated. One approach that is currently a major focus of his laboratory is the regeneration of cells that can receive gene therapy. This approach could fundamentally change the equation, but Chen admitted that making the approach work is “a really tall order.”
Basic research for the win
Like Chen, David Corey, PhD, professor at Harvard Medical School, has been interested in the mechanics of hearing for decades—ever since he was a graduate student in the laboratory of Jim Hudspeth, MD, PhD. (Hudspeth is currently a professor at Rockefeller University.) For 50 years, Corey’s research has explored how the inner ear works and how sound is converted into an electrical signal. His laboratory uses basic cell biology techniques including electron microscopy, protein chemistry, and structural biology to assess the proteins and molecular mechanisms underlying hearing.
Recently, Corey made a move into gene therapy that was, perhaps, inevitable. He told GEN that being married to a leader in the gene therapy space means that translational research is a common topic of his dinner conversation. (His wife is Xandra Breakefield, PhD, geneticist, Neurology and Radiology Services, Massachusetts General Hospital.) He laughed recounting the day about seven or eight years ago when Breakefield said to him, “You know so much about these proteins.” And then asked, “When are you going to do something that helps people?”
The decision to make a dedicated move into gene therapy was solidified for Corey on a day in 2017 when he attended a small research symposium on a rare disease—Usher syndrome type 1F—taking place on his campus. Corey said that he wasn’t an invited speaker that day, but he thought it would be a good chance to learn more about a new area. Usher syndrome type 1F, which is characterized by severe hearing loss and progressive blindness, is caused by mutations in protocadherin-15—a protein that Corey was already an expert in. Corey admitted that up until that meeting, he hadn’t thought much about trying to use his knowledge to develop a therapy. But talking to patients at the symposium made him realize that “we had a chance to do something important here.”
Now, seven years later, about two-thirds of Corey’s team works in gene therapy with a large focus on developing a treatment for Usher syndrome type 1F—work led by Maryna Ivanchenko, MD, PhD, an instructor in the Corey lab. The other one-third of the lab continues to work on basic research questions.
“It’s very gratifying,” he said, “that years and years of work on basic science can actually lead to something that could potentially help people.” He pointed out that establishing a crystal structure for protocadherin-15 did more than just add to basic science. It also allowed his lab to engineer a miniature protocadherin-15 that he asserted is currently the best of the different therapeutic strategies. “If we hadn’t had that crystal structure, we wouldn’t have been able to design a miniature version,” he elaborated. “So, very basic science led to a therapeutic strategy.”
Crossing the valley of death
Both Corey and Chen expressed the same sentiment: One of the biggest challenges is how to translate this work to benefit people. Corey refers to the “valley of death” between having a good idea in the lab and a product in the clinic. Part of what makes the valley so forbidding is the sheer cost of running a clinical trial.
But now is the time, they asserted, given the promise and excitement of the recently published results. “We know how things work,” Chen declared. “And we have exciting results from animal to human.”
Some companies have already jumped on board. Decibel Therapeutics, which was acquired by Regeneron in September 2023, reported positive results in October 2023 from the first patient (a child less than 2 years old) dosed in the Phase I/II CHORD trial investigating otoferlin gene therapy (DB-OTO). And in January of this year, the French company Sensorion launched a Phase I/II trial in Europe for its gene therapy SENS-501 for gene-mediated hearing impairment—also targeting otoferlin.
Both Chen and Corey have been involved in starting companies. “Hopefully, the industry investors can come in and we can work together,” Chen related. “I’m very excited and very hopeful.” Now is the time, Chen insisted, for everyone in the field to be actively involved. Together, we can make a lot of progress very, very quickly. And that will mean new treatments for many different types of genetic hearing loss.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/gene-therapy-for-inherited-deafness-approaches-a-threshold/
Commenti
Posta un commento