Approfondimenti sugli ormoni intestinali / Gut Hormone Insight
Approfondimenti sugli ormoni intestinali / Gut Hormone Insight
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Il premio Warren Alpert 2020 riconosce le scoperte che hanno consentito la progettazione di trattamenti per il diabete e l'obesità.
Il premio Warren Alpert Foundation Prize 2020 è stato assegnato ad un trio di ricercatori per le scoperte fondamentali sulla funzione di ormoni intestinali chiave, i loro effetti sul metabolismo e la successiva progettazione di trattamenti per il diabete di tipo 2, l'obesità e la sindrome dell'intestino corto.
I vincitori del premio Warren Alpert Foundation 2020 sono:
La comprensione della complessa sinfonia ormonale alla base della regolazione del metabolismo e della funzione gastrointestinale deriva dal lavoro di molti scienziati. Tuttavia, sono le scoperte seminali di Holst, Habener e Drucker che hanno spinto il campo in avanti e hanno permesso la progettazione di diverse nuove classi di trattamenti che alterano le malattie.
I tre vincitori del premio hanno identificato una famiglia di peptidi simili al glucagone negli anni '70 e '80 e da allora hanno guidato il campo della ricerca sul metabolismo, con studi che sono andati dalle osservazioni al letto del paziente al banco di laboratorio e di nuovo alla clinica. Il lavoro dei tre vincitori del premio ha svelato alcuni dei misteri più sconcertanti del cosiddetto asse "incretina", un percorso di segnalazione ormonale che emana dall'intestino per regolare i flussi e riflussi dello zucchero nel sangue in risposta all'alimentazione e può influenzare la funzione di tutti gli organi del corpo.
Il lavoro degli scienziati, che ha abbracciato la ricerca su cellule, animali ed esseri umani, è culminato nello sviluppo di almeno tre classi di nuovi farmaci che hanno cambiato profondamente il trattamento del diabete di tipo 2, una malattia che colpisce più di 30 milioni di persone negli Stati Uniti e quasi 500 milioni di persone in tutto il mondo. Una classe di trattamenti informata dal lavoro degli scienziati può anche essere utilizzata per correggere i problemi di assorbimento nelle persone con sindrome dell'intestino corto ed altre condizioni caratterizzate da insufficienza intestinale. Tutte queste terapie sono diventate pilastri nella cura delle persone con malattie metaboliche e gastrointestinali.
"La Warren Alpert Foundation ha una storia gloriosa nel riconoscimento di risultati scientifici trasformativi e le eleganti scoperte fatte dai vincitori del premio di quest'anno non fanno eccezione", ha affermato George Q. Daley , preside della Harvard Medical School. " Il loro lavoro è una sorprendente illustrazione dell'innovazione dal letto del paziente al banco del paziente, dimostrando come le osservazioni sui pazienti possano innescare nuove intuizioni fondamentali in laboratorio e, a loro volta, catalizzare lo sviluppo di nuovi trattamenti".
Il premio, $ 500.000 da dividere tra i destinatari, è assegnato dalla Warren Alpert Foundation in riconoscimento del lavoro che ha migliorato la comprensione, la prevenzione, il trattamento o la cura delle malattie umane. Il premio è amministrato dalla Harvard Medical School. I premiati di quest'anno saranno riconosciuti in un simposio virtuale il 1° ottobre ospitato dalla Harvard Medical School. Per ulteriori informazioni, visita il sito web
del simposio del Warren Alpert Foundation Prize .
Il Warren Alpert Foundation Prize riconosce il lavoro di scienziati in tutto il mondo. Incluso il premio del 2020, la fondazione ha assegnato quasi 5,5 milioni di dollari a 72 scienziati. Dall'inizio del premio nel 1987, 10 premiati hanno ricevuto premi Nobel.
"Le scoperte fatte da Jens Juul Holst, Joel Habener e Daniel Drucker hanno rimodellato il campo dell'endocrinologia e cambiato il trattamento delle malattie metaboliche e gastrointestinali", ha affermato Joseph Martin, direttore e presidente del consiglio di amministrazione della Warren Alpert Foundation ed ex preside della Harvard Medical School. "Il loro lavoro incarna in modo potente lo spirito del premio".
Nuovi indizi su una trama complicata
Due ormoni chiave, il glucagone e l'insulina, lavorano in tandem per mantenere livelli di zucchero sani nel corpo. Quando i livelli di zucchero scendono, il glucagone aumenta e fa sì che il fegato rilasci glucosio nel flusso sanguigno, fornendo energia ai tessuti critici del corpo, in particolare al cervello. Quando i livelli di zucchero aumentano, i livelli di insulina aumentano per moderare questi effetti del glucagone e ridurre i livelli di zucchero in eccesso nel sangue trasportando lo zucchero circolante nei tessuti e negli organi.
Ma se il glucagone e l'insulina sono lo yin e lo yang dell'omeostasi dello zucchero, ci sono altri attori importanti che modulano potentemente i livelli di questi ormoni. Tra i personaggi più critici in questo cast ci sono gli ormoni noti come peptidi simili al glucagone.
Holst, Habener e Drucker hanno identificato questi ormoni e hanno continuato a chiarire la loro biologia e la loro funzione fisiologica. Portando il loro lavoro ad un livello successivo, questi tre ricercatori hanno anche svolto ruoli critici nella progettazione e nella sperimentazione di terapie informate dalle loro scoperte iniziali.
Negli anni '70, da giovane chirurgo residente in Danimarca, Holst fu incuriosito dall'osservazione che molti dei suoi pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per ulcere intestinali avrebbero sperimentato picchi di insulina ed un successivo calo della glicemia dopo un pasto. Holst si era già interessato al ruolo svolto dall'intestino nella produzione di molecole in grado di regolare i livelli di zucchero ed al modo in cui l'intestino potrebbe interagire con il pancreas, il sito principale degli enzimi digestivi e della produzione di insulina e glucagone. Le sue osservazioni sui pazienti sottoposti a chirurgia intestinale fornirono un altro indizio rivelatore che potrebbero esserci altri attori che regolano l'omeostasi della glicemia oltre al glucagone e all'insulina. Holst alla fine identificò una molecola nel sangue umano che chiamò enteroglucagone, una forma specifica di glucagone proveniente dall'intestino che è correlata ma in qualche modo diversa dal glucagone proveniente dal pancreas.
Nello stesso periodo, Habener, un giovane ricercatore che studiava diabete e metabolismo, si interessò a come il glucagone e la somatostatina, un altro ormone prodotto nel pancreas che può inibire il rilascio di insulina e glucagone, venivano prodotti nelle cellule del pancreas. Sia il glucagone che la somatostatina sono piccoli peptidi prodotti dalle cellule pancreatiche note come isole di Langerhans. Alcune di queste cellule sono anche il sito di produzione di insulina. Utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante allora nascente, Habener usò isole pancreatiche di rana pescatrice per dimostrare che il glucagone e la somatostatina erano codificati nelle cellule pancreatiche come ormoni precursori più grandi. Nel processo, Habener osservò che il proglucagone conteneva anche le sequenze di amminoacidi per due ormoni simili, ma precedentemente sconosciuti. Ulteriori studi sui mammiferi dimostrarono la presenza di questi due nuovi ormoni correlati al glucagone, quindi furono chiamati peptidi simili al glucagone-1 e -2 o GLP-1 e GLP-2 in breve. Questo lavoro di biologia di base fornì le basi fondamentali delle osservazioni cliniche e fisiologiche effettuate da Holst e di molte altre che seguirono.
I lavori successivi di Holst, Habener ed infine Drucker, che a metà degli anni '80 si unì al laboratorio di Habener come ricercatore, definirono ulteriormente la biologia e l'azione di questi ormoni. Il loro lavoro dimostrò che il GLP-1 viene rilasciato nel sangue dalle cellule intestinali in risposta all'assunzione di cibo, dove agisce per migliorare il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas, oltre a sopprimere il glucagone e rallentare lo svuotamento dello stomaco.
Questi risultati hanno suggerito che l'aumento dell'attività del GLP-1 potrebbe essere un importante obiettivo terapeutico, che potrebbe essere sfruttato per correggere la produzione di insulina relativamente bassa osservata nel diabete di tipo 2, dove i tessuti sono resistenti all'insulina ed i livelli di glucagone che alimenta lo zucchero sono troppo alti ed i livelli di insulina che rimuove lo zucchero troppo bassi per superare questa resistenza. In un primo esperimento di prova di principio, Holst e colleghi hanno eseguito infusioni endovenose e sottocutanee di GLP-1 in pazienti con diabete di tipo 2. Come previsto, il trattamento ha abbassato i livelli di glucagone, aumentato l'insulina e stabilizzato la glicemia.
Drucker ha poi continuato a definire ulteriormente il ruolo del GLP-2, un parente stretto del GLP-1 che viene prodotto anche in risposta all'ingestione di cibo. Questo lavoro ha dimostrato che il ruolo principale del GLP-2 è quello di mantenere la crescita e la funzione delle cellule intestinali responsabili dell'assorbimento del cibo.
Dal laboratorio alla clinica
L'attenzione del lavoro iniziale era rivolta all'azione del GLP-1 sulle cellule beta del pancreas per migliorare la secrezione di insulina, ma i lavori successivi condotti da Drucker hanno chiarito gli effetti del GLP-1 in numerosi altri organi e sistemi, tra cui il cervello, l'intestino, il cuore, i vasi sanguigni ed il sistema immunitario.
Le terapie GLP-1 sono state efficaci nel trattamento del diabete di tipo 2 e, più di recente, sono emerse come un trattamento efficace dell'obesità attraverso azioni nel cervello per ridurre l'appetito. I farmaci GLP-1 hanno anche recentemente mostrato effetti cardioprotettivi nelle persone con diabete, una considerazione critica in una popolazione che ha un rischio cardiovascolare elevato a causa della loro malattia. La ricerca di Drucker ha definito la biologia cardiovascolare del GLP-1 e ha dimostrato che il GLP-1 può esercitare un effetto cardioprotettivo nelle persone con diabete di tipo 2. Lo sviluppo di queste terapie promette di trasformare il trattamento delle persone con diabete che hanno una storia di malattie cardiovascolari.
Negli anni '90, Drucker ha svolto un lavoro fondamentale per chiarire la funzione del GLP-2 ed è diventato il primo scienziato ad identificare il suo ruolo come fattore di crescita intestinale, una sostanza chimica che regola la crescita e la proliferazione delle cellule intestinali e migliora l'assorbimento dei nutrienti. Le scoperte hanno accelerato lo sviluppo di terapie per correggere varie disfunzioni intestinali derivanti dalla sindrome dell'intestino corto. Una di queste terapie ha ridotto la necessità di ricorrere ai sondini gastrici per l'alimentazione nei bambini e negli adulti affetti da questa patologia.
Una caratteristica del GLP-1 è la sua breve emivita, un'osservazione che ha catturato l'attenzione di tutti e tre i ricercatori. Holst ha identificato un enzima chiamato DPP-4 come il colpevole responsabile della scomposizione del GLP-1 e, come si è scoperto in seguito, del GLP-2. Holst, insieme a molti contributi di Drucker, ha gettato le basi per lo sviluppo di terapie farmacologiche che inibiscono l'azione dell'enzima DPP-4, consentendo al GLP-1 e al GLP-2 prodotti naturalmente di persistere più a lungo, potenziandone gli effetti benefici. Attualmente, i farmaci inibitori del DPP-4, spesso usati in combinazione con metformina ed altri farmaci, sono un punto fermo del trattamento del diabete.
Dai vincitori
Il premio Alpert è un meraviglioso e prestigioso riconoscimento internazionale del lavoro svolto nel corso di diversi decenni dal mio laboratorio, inclusi tirocinanti e personale di ricerca, insieme ai contributi chiave dei miei co-premiati. È un grande onore essere riconosciuti per la scienza dal laboratorio al letto del paziente che noi e i nostri colleghi abbiamo lavorato così duramente per tradurre in nuove terapie per le malattie metaboliche umane.
—Daniel Drucker
Sono profondamente onorato di condividere il prestigioso premio della Warren Alpert Foundation con i miei due stimati colleghi a nome dei tanti borsisti post-dottorato, tirocinanti e studenti creativi e laboriosi che hanno lavorato al progetto GLP-1 per molti anni. È davvero un immenso piacere vedere che l'ispirazione e la sudorazione profuse da questi colleghi hanno prodotto un trattamento utile per il controllo del diabete mellito di tipo 2.
—Joel Habener
Sono estremamente felice di aver ricevuto questo prestigioso premio e in una compagnia così sorprendente. Sono anche sorpreso perché non ho mai pensato di essere premiato. Ho semplicemente fatto il lavoro perché era divertente ed emozionante. Ciò che è stato più gratificante è la consapevolezza che così tante persone in tutto il mondo sono in grado di controllare il loro diabete con gli agonisti del GLP-1 e gli inibitori del DPP-4 sviluppati sulla base del nostro lavoro.—Jens Juul Holst
ENGLISH
2020 Warren Alpert Prize recognizes discoveries that enabled design of treatments for diabetes, obesity
The 2020 Warren Alpert Foundation Prize has been awarded to a trio of researchers for seminal discoveries about the function of key intestinal hormones, their effects on metabolism and the subsequent design of treatments for type 2 diabetes, obesity and short bowel syndrome.
The 2020 Warren Alpert Foundation Prize recipients are:
The understanding of the complex hormonal symphony underlying the regulation of metabolism and gastrointestinal function flows from the work of many scientists. However, it is the seminal discoveries of Holst, Habener and Drucker that propelled the field forward and enabled the design of several new classes of disease-altering treatments.
The three award-winners identified a family of glucagon-like peptides in the 1970s and 1980s and since then have led the field of metabolism research, with studies that went from bedside observations to the lab bench and back to the clinic. The work of the three award recipients has unraveled some of the more confounding mysteries of the so-called “incretin” axis—a hormonal signaling pathway that emanates from the gut to regulate the ebbs and flows of blood sugar in response to feeding and can affect the function of all organs throughout the body.
The scientists’ work—spanning research in cells, animals and humans—culminated in the development of at least three classes of new medications that have profoundly changed the treatment of type 2 diabetes, a disease that affects more than 30 million people in the United States and nearly 500 million people worldwide. One class of treatments informed by the scientists’ work can also be used to correct absorption problems in people with short-bowel syndrome and other conditions marked by intestinal insufficiency. All these therapies have become mainstays in the care of people with metabolic and gastrointestinal diseases.
“The Warren Alpert Foundation has a storied record of recognizing transformative scientific achievements, and the elegant discoveries made by this year’s award winners are no exception,” said George Q. Daley, dean of Harvard Medical School. “Their work is a striking illustration of bedside-to-bench-to-bedside innovation, demonstrating how observations in patients can spark new fundamental insights in the lab and, in turn, catalyze the development of new treatments.”
The award, $500,000 to be shared among the recipients, is given by the Warren Alpert Foundation in recognition of work that has improved the understanding, prevention, treatment or cure of human disease. The prize is administered by Harvard Medical School.
This year’s honorees will be recognized at a virtual symposium on Oct. 1 hosted by Harvard Medical School. For further information, visit the Warren Alpert Foundation Prize symposium website.
The Warren Alpert Foundation Prize recognizes the work of scientists throughout the world. Including the 2020 prize, the foundation has awarded nearly $5.5 million to 72 scientists. Since the award’s inception in 1987, 10 honorees have gone on to receive Nobel prizes.
“The discoveries made by Jens Juul Holst, Joel Habener and Daniel Drucker have reshaped the field of endocrinology and changed the treatment of metabolic and gastrointestinal diseases” said Joseph Martin, director and chairman of the board of the Warren Alpert Foundation and former dean of Harvard Medical School. “Their work powerfully embodies the spirit of the award.”
New clues into a complicated plot
Two key hormones—glucagon and insulin—work in tandem to maintain healthy sugar levels in the body. When sugar levels drop, glucagon rises and causes the liver to release glucose into the bloodstream, providing energy to critical tissues of the body, especially the brain. When sugar levels rise, insulin levels increase to temper these effects of glucagon and reduce excess sugar levels in the blood by transporting circulating sugar into tissues and organs.
But if glucagon and insulin are the yin and yang of sugar homeostasis, there are other important players that powerfully modulate the levels of these hormones. Among the most critical characters in this cast are hormones known as glucagon-like peptides.
Holst, Habener and Drucker identified these hormones and went on to elucidate their biology and their physiologic function. Taking their work to the next level, these three researchers also played critical roles in the design and testing of therapies informed by their initial discoveries.
In the 1970s, as a young surgical resident in Denmark, Holst was intrigued by the observation that many of his patients who had undergone surgery for intestinal ulcers would experience spikes in insulin and a subsequent drop in blood sugar after a meal. Holst had already been interested in the role that the gut played in producing molecules that could regulate sugar levels and how the intestines might interact with the pancreas, the chief site of digestive enzymes and insulin and glucagon production. His observations in intestinal-surgery patients provided another tell-tale clue that there may be other players regulating blood glucose homeostasis aside from glucagon and insulin. Holst eventually identified a molecule in human blood that he called enteroglucagon, a specific form of glucagon coming from the gut that is related to yet somewhat different from glucagon coming from the pancreas.
Around the same time, Habener, a young investigator studying diabetes and metabolism, became interested in how glucagon and somatostatin, another hormone made in the pancreas which can inhibit release of insulin and glucagon, were made in the cells of the pancreas. Both glucagon and somatostatin are small peptides made by pancreatic cells known as islets of Langerhans. Some of these cells are also the site of insulin production. Using then-nascent recombinant DNA technology, Habener used pancreatic islets from monkfish to demonstrate that glucagon and somatostatin were encoded in the pancreatic cells as larger, precursor hormones. In the process, Habener observed that proglucagon also contained the amino acid sequences for two similar, but previously unknown, hormones. Further studies in mammals demonstrated the presence of these two new hormones related to glucagon—hence they were named glucagon-like peptides-1 and -2 or GLP-1 and GLP-2 for short. This basic biology work provided the fundamental underpinnings of the clinical and physiologic observations made by Holst and many more that followed.
Subsequent work by Holst, Habener and eventually Drucker, who in the mid-1980s joined Habener’s lab as a fellow, further defined the biology and action of these hormones. Their work demonstrated that GLP-1 is released into the blood from gut cells in response to food intake where it then acts to enhance the release of insulin from the beta cells of the pancreas, as well as suppress glucagon and slow stomach emptying.
These findings suggested that augmenting the activity of GLP-1 could be an important therapeutic target—one that could be exploited to correct the relatively low insulin output seen in type 2 diabetes, where tissues are insulin resistant and sugar-fueling glucagon levels are too high and the levels of sugar-removing insulin too low to overcome this resistance. In an early proof-of-principle experiment, Holst and colleagues performed intravenous and subcutaneous infusions of GLP-1 in patients with type 2 diabetes. As predicted, the treatment lowered glucagon levels, boosted insulin and stabilized blood sugar.
Drucker then went on to further define the role of GLP-2, a close relative of GLP-1 that is also produced in response to food ingestion. This work demonstrated that the principal role of GLP-2 is to maintain growth and function of the intestinal cells responsible for food absorption.
From the lab to the clinic
The focus of the initial work was the action of GLP-1 on the beta cells of the pancreas to enhance insulin secretion, but subsequent work led by Drucker elucidated the effects of GLP-1 in multiple additional organs and systems, including the brain, gut, heart, blood vessels and the immune system.
GLP-1 therapies have been effective in the treatment of type 2 diabetes and, more recently, have emerged as an effective treatment of obesity through actions in the brain to reduce appetite. GLP-1 drugs have also recently shown cardio-protective effects in people with diabetes, a critical consideration in a population that has elevated cardiovascular risk as a result their disease. Research by Drucker has defined the cardiovascular biology of GLP-1 and demonstrated that GLP-1 may exercise a heart-protective effect in people with type 2 diabetes. The development of these therapies promises to transform the treatment of people with diabetes who have a history of cardiovascular illness.
In the 1990s, Drucker performed critical work to elucidate the function of GLP-2 and became the first scientist to identify its role as an intestinal growth factor, a chemical that regulates intestinal cell growth and proliferation and enhances absorption of nutrients. The findings precipitated the development of therapies to correct various intestinal dysfunctions stemming from short bowel syndrome. One of these therapies has reduced the need for using gastric feeding tubes to provide nutrition in children and adults with the condition.
One feature of GLP-1 is its short half-life—an observation that captured the attention of all three investigators. Holst identified an enzyme called DPP-4 as the culprit responsible for the breakdown of GLP-1 and, as it turned out later, of GLP-2. Holst along with many contributions from Drucker laid the foundation for the development of drug therapies that inhibit the action of the DPP-4 enzyme, allowing naturally produced GLP-1 and GLP-2 to linger longer, enhancing their salutary effects. Currently, DPP-4 inhibitor drugs, often used in combination with metformin and other medications, are a staple of diabetes treatment.
From the winners
The Alpert award is wonderful, prestigious international recognition of the work over several decades of my laboratory, including trainees and research staff, together with key contributions from my co-awardees. It is a great honor to be recognized for the bench-to-bedside science that we and colleagues have worked so hard to translate into new therapies for human metabolic disease.
—Daniel Drucker
I am deeply honored to share the prestigious Warren Alpert Foundation Prize with my two esteemed colleagues on behalf of the many creative and industrious postdoctoral fellows, trainees and students who worked on the GLP-1 project over many years. It is indeed a tremendous pleasure to see that the inspiration and perspiration expended by these co-workers has resulted in a useful treatment for the control of type 2 diabetes mellitus.
—Joel Habener
I am extremely happy to be awarded this prestigious prize and in such astonishing company. I am also surprised because I never thought about being rewarded. I just did the work because it was fun and exciting. What has been the most rewarding is the knowledge that so many people around the globe are able to control their diabetes with the GLP-1 agonists and the DPP-4 inhibitors developed on the basis of our work.
—Jens Juul Holst
Da:
https://hms.harvard.edu/news/gut-hormone-insights
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