Invecchiamento cerebrale invertito nei moscerini della frutta sopprimendo l'F-actina e ripristinando l'autofagia / Brain Aging Reversed in Fruit Flies by Suppressing F-Actin, Restoring Autophagy
Invecchiamento cerebrale invertito nei moscerini della frutta sopprimendo l'F-actina e ripristinando l'autofagia / Brain Aging Reversed in Fruit Flies by Suppressing F-Actin, Restoring Autophagy
Sia gli esseri umani che i moscerini della frutta possono diventare smemorati con l'avanzare dell'età. Ma poiché i moscerini della frutta hanno una durata di vita di soli due mesi circa, possono essere un modello utile per comprendere il declino cognitivo che accompagna l'invecchiamento.
La ricerca sul moscerino della frutta Drosophila condotta da scienziati dell'Università della California, Los Angeles (UCLA) ha ora scoperto che l'accumulo di una proteina strutturale cellulare comune, l'actina filamentosa (F-actina), nel cervello inibisce un processo chiave che rimuove componenti non necessari o disfunzionali all'interno delle cellule, tra cui DNA, lipidi, proteine ed organelli. Il conseguente accumulo di rifiuti diminuisce le funzioni neuronali e contribuisce al declino cognitivo.
Il professore di biologia e fisiologia integrativa dell'UCLA David Walker, PhD, ed i suoi colleghi hanno inoltre dimostrato che la modifica di alcuni geni specifici nei neuroni dei moscerini della frutta invecchiati ha impedito questo accumulo di F-actina, ha mantenuto il riciclaggio cellulare e ha prolungato la durata di vita sana dei moscerini della frutta di circa il 30%. "La maggior parte di noi nel campo dell'invecchiamento è concentrata sul superamento della durata di vita in quella che chiamiamo durata di salute", ha affermato Walker. "Vogliamo aiutare le persone a godere di buona salute e di un'elevata qualità di vita, prolungando al contempo la durata di vita. Il nostro studio ha migliorato la funzione cognitiva ed intestinale, il livello di attività e la durata di salute complessiva dei moscerini della frutta, ed offre speranza per ciò che potremmo essere in grado di ottenere negli esseri umani".
Walker è l'autore principale dell'articolo pubblicato dal team su Nature Communications, intitolato " L'accumulo di F-actina determina l'invecchiamento del cervello e limita la durata della salute nella Drosophila ", in cui i ricercatori hanno concluso: "I nostri dati identificano l'eccessiva polimerizzazione dell'actina come un segno distintivo dell'invecchiamento del cervello, che può essere mirato per invertire i fenotipi dell'invecchiamento del cervello e prolungare la durata della salute".
Le proteine di actina sono abbondanti in tutto il corpo ed aiutano a dare alle cellule la loro forma. "Il citoscheletro di actina detta la forma e la polarità di una cellula ed è essenziale in numerosi e diversi processi fondamentali, tra cui la divisione cellulare, la motilità, la fagocitosi, il traffico di organelli e la segnalazione", hanno spiegato gli autori. L'actina può essere trovata in due forme, monomerica (G-actina) e filamentosa (F-actina). Quest'ultima forma filamenti che sono essenziali per il mantenimento della struttura cellulare e molte altre funzioni.
L'assemblaggio e lo smontaggio dei filamenti di actina sono processi regolati da un gran numero di proteine interagenti con l'actina, ed il mantenimento del citoscheletro di actina è "altamente suscettibile alla rottura causata dall'invecchiamento", ha osservato il gruppo. "In effetti, l'invecchiamento è associato non solo a cambiamenti nell'espressione dei geni dell'actina, ma anche alla rottura delle dinamiche del citoscheletro di actina. Tuttavia, hanno sottolineato, l'interazione tra le dinamiche dell'actina e l'invecchiamento neuronale non è stata caratterizzata in nessuna specie".
Per il loro studio riportato, il gruppo si è prefissato di esaminare il ruolo delle dinamiche dell'actina nell'invecchiamento del cervello. Guidati dall'ex ricercatore post-dottorato Edward (Ted) Schmid, PhD, nel laboratorio di David Walker, i ricercatori hanno prima identificato l'accumulo di F-actina nel cervello dei moscerini della frutta anziani e si sono chiesti se ciò contribuisse all'invecchiamento del cervello ed alla perdita generale della salute dell'organismo. Hanno fatto una correlazione iniziale, sulla scoperta che i moscerini con una dieta ristretta vivevano più a lungo e avevano meno accumulo di F-actina nel cervello. "I moscerini nutriti con una dieta a basso contenuto proteico avevano una durata di vita significativamente più lunga rispetto a quelli alimentati con una dieta ad alto contenuto proteico", hanno commentato. I ricercatori hanno anche dimostrato che, quando trattati con rapamicina, un farmaco noto per prolungare la durata della vita, i moscerini anziani avevano meno accumulo di F-actina nel cervello. "Insieme, questi risultati suggeriscono che la polimerizzazione di F-actina associata all'età nei cervelli di Drosophila riflette la salute dell'invecchiamento e può essere contrastata da strategie di prolongevità", ha affermato il gruppo.
Come ha sottolineato ulteriormente Walker, "Ma questa è una correlazione, non una dimostrazione diretta che l'F-actina è dannosa per l'invecchiamento del cervello... Per arrivare alla causalità, ci siamo rivolti alla genetica".
Il genoma del moscerino della frutta è stato mappato in modo approfondito e gli investigatori hanno preso di mira i geni dei moscerini della frutta invecchiati che sono noti per svolgere ruoli importanti nell'accumulo di filamenti di actina. Ciò includeva l'abbattimento di un gene chiamato Fhos, un membro di una famiglia di proteine note per allungare e organizzare i filamenti di actina. " Fhos promuove la nucleazione dell'actina ed è importante per l'assemblaggio dei filamenti", hanno commentato.
"Quando abbiamo ridotto l'espressione di Fhos nei neuroni invecchiati, abbiamo impedito l'accumulo di F-actina nel cervello", ha affermato Schmid, ora ricercatore presso l'Arkansas Biosciences Institute e professore associato presso l'Arkansas State University. "Questo ci ha davvero permesso di espandere il nostro studio perché ora avevamo un modo diretto per colpire l'accumulo di F-actina nel cervello e studiare come influisce sul processo di invecchiamento".
Hanno scoperto che, nonostante l'intervento genetico fosse mirato solo ai neuroni, migliorava la salute generale delle mosche. Questi animali vivevano il 25-30% in più, mostrando al contempo segni di miglioramento della funzione cerebrale e marcatori di salute migliorata in altri sistemi di organi. Prevenire l'accumulo di F-actina proteggeva la funzione cognitiva, indicando che l'accumulo era un fattore determinante del declino cognitivo con l'avanzare dell'età. Gli autori hanno affermato nel loro rapporto: "Qui, mostriamo che interrompere la polimerizzazione dell'actina nel cervello di animali di mezza età migliora in modo robusto un paradigma consolidato di apprendimento olfattivo: la capacità delle mosche di associare un odore ad uno stimolo avversivo".
Walker ha aggiunto: "Le mosche diventano più smemorate con l'avanzare dell'età e la loro capacità di apprendere e ricordare diminuisce nella mezza età, proprio come accade nelle persone... Se preveniamo l'accumulo di F-actina, aiutiamo le mosche ad imparare e ricordare quando saranno più vecchie, il che ci dice che l'accumulo non è benigno".
Ulteriori indagini hanno dimostrato che l'F-actina interferiva con un sistema di "smaltimento dei rifiuti" cellulare. Le proteine danneggiate o superflue ed altri componenti all'interno di una cellula vengono scomposti in un processo chiamato autofagia. La ricerca sull'invecchiamento ha stabilito che i percorsi dell'autofagia diventano meno attivi con l'età, ma nessuno sapeva esattamente perché. "Un crescente corpo di prove indica che l'attività autofagica diminuisce con l'età, anche nel cervello invecchiato", ha sottolineato il team. Inoltre, hanno notato, "l'interazione tra dinamiche dell'actina, autofagia ed invecchiamento cerebrale rimane inesplorata".
Lo studio appena riportato ha mostrato che prevenire l'accumulo di F-actina ha portato a un'autofagia molto più attiva nei cervelli dei moscerini della frutta anziani. Gli autori hanno scoperto che se rimuovevano la F-actina ma disattivavano anche l'autofagia, non rallentavano l'invecchiamento. I loro risultati hanno indicato collettivamente che il meccanismo primario con cui la F-actina guida l'invecchiamento del cervello sembra essere quello di compromettere l'autofagia. Il gruppo ha anche dimostrato che interrompere la F-actina nei cervelli anziani può ripristinare l'autofagia cerebrale a livelli giovanili ed invertire alcuni fattori cellulari che determinano l'invecchiamento del cervello. Descrivendo i risultati di una serie di esperimenti, il gruppo ha osservato: "Questi risultati implicano che il targeting terapeutico della polimerizzazione dell'actina associata all'età, negli animali anziani, può invertire sia i tratti distintivi cellulari dell'invecchiamento del cervello sia migliorare la funzione cerebrale".
Le scoperte dei ricercatori potrebbero essere una buona notizia per i moscerini della frutta anziani con una ridotta F-actina nel cervello. Ma non è ancora stato dimostrato negli esseri umani e sviluppare interventi per prevenire l'accumulo di F-actina potrebbe rivelarsi più impegnativo. "... per tradurre queste scoperte a beneficio della salute umana, il lavoro futuro potrebbe concentrarsi sull'identificazione di approcci specifici per tipo di cellula e tessuto per colpire la polimerizzazione dell'actina negli organismi anziani", hanno scritto.
Tuttavia, la scoperta indirizza i ricercatori verso una nuova direzione fruttuosa per un invecchiamento più sano nelle persone. "I nostri risultati rivelano che l'inibizione della polimerizzazione dell'actina negli animali anziani può rallentare o persino invertire aspetti dell'invecchiamento cerebrale", hanno concluso. "Cumulativamente, questi dati sono coerenti con un modello in cui la polimerizzazione dell'actina F associata all'età nei cervelli di Drosophila interrompe l'autofagia e, quindi, guida i paradigmi dell'invecchiamento cerebrale e dell'organismo".
ENGLISH
Humans and fruit flies both may become forgetful as they age. But because fruit flies have a lifespan of only about two months, they can be a useful model for understanding the cognitive decline that comes with aging.
Research in the fruit fly Drosophila by scientists at the University of California, Los Angeles (UCLA) has now found that buildup of a common cell structural protein, filamentous actin (F-actin), in the brain inhibits a key process that removes unnecessary or dysfunctional components within cells, including DNA, lipids, proteins and organelles. The resulting accumulation of waste diminishes neuronal functions and contributes to cognitive decline.
UCLA professor of integrative biology and physiology David Walker, PhD, and colleagues, in addition showed that tweaking a few specific genes in aging fruit flies’ neurons prevented this F-actin buildup, maintained cellular recycling and extended the healthy lifespan of fruit flies by approximately 30%. “Most of us in the aging field are focused on moving beyond lifespan into what we call the healthspan,” said Walker. “We want to help people enjoy good health and a high quality of life while extending the lifespan. Our study improved cognitive and gut function, activity level, and overall healthspan of fruit flies—and offers hope for what we might be able to achieve in humans.”
Walker is senior author of the team’s published paper in Nature Communications, titled “Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila,” in which the researchers concluded, “Our data identify excess actin polymerization as a hallmark of brain aging, which can be targeted to reverse brain aging phenotypes and prolong healthspan.”
Actin proteins are abundant throughout the body and help to give cells their shape. “The actin cytoskeleton dictates the shape and polarity of a cell and is essential in numerous and diverse fundamental processes including cellular division, motility, phagocytosis, organelle trafficking, and signaling,” the authors explained. Actin can be found in two forms, monomeric (G-actin) and filamentous (F-actin). The latter forms filaments that are essential for maintaining cell structure and many other functions.
The assembly and disassembly of actin filaments are processes regulated by a large number of actin-interacting proteins, and maintenance of the actin cytoskeleton is “highly susceptible to disruption caused by aging,” the team noted. “In fact, aging is associated with not only changes in the expression of actin genes but also disruption of actin cytoskeletal dynamics. However, they pointed out, the interplay between actin dynamics and neuronal aging hasn’t been characterized in any species.”
For their reported study the team we set out to examine the role of actin dynamics in brain aging. Led by former postdoctoral scholar Edward (Ted) Schmid, PhD, in David Walker’s lab, the researchers first identified F-actin buildup in the brains of aging fruit flies, and questioned whether this contributed to brain aging and overall loss of organismal health. They made an initial correlation, on the finding that flies on a restricted diet both lived longer and had less F-actin buildup in their brains. “Flies fed a low-protein diet had a significantly longer lifespan compared to those provided a high-protein diet,” they commented. The investigators also showed that, when treated with rapamycin, a drug known to extend lifespan, aged flies had less F-actin buildup in the brain. “Together, these findings suggest that age-associated F-actin polymerization in Drosophila brains reflects aging health and can be counteracted by prolongevity strategies,” the team stated.
As Walker further pointed out, “But that’s correlation, not a direct demonstration that F-actin is detrimental to aging of the brain … To get at causality, we turned to genetics.”
The fruit fly genome has been thoroughly mapped, and the investigators targeted in aging fruit flies genes that are known to play important roles in the accumulation of actin filaments. That included knocking down a gene called Fhos, a member of a family of proteins known to elongate and organize actin filaments. “Fhos promotes actin nucleation and is important for filament assembly,” they commented.
“When we reduced Fhos expression in aging neurons, it prevented the accumulation of F-actin in the brain,” said Schmid, now an investigator at the Arkansas Biosciences Institute and assistant professor at Arkansas State University. “This really allowed us to expand our study because now, we had a direct way to target F-actin accumulation in the brain and study how it affects the aging process.”
They found that even though the genetic intervention was targeted to just neurons, it improved the flies’ overall health. These animals lived 25–30% longer, while showing signs of improved brain function as well as markers of improved health in other organ systems. Preventing F-actin accumulation protected cognitive function, indicating that the buildup was a driver of age-onset cognitive decline. The authors stated in their report, “Here, we show that disrupting actin polymerization in the brains of middle-aged animals robustly improves a well-established paradigm of olfactory learning: the ability of flies to associate an odor with an aversive stimulus.”
Walker added, “Flies get more forgetful as they age, and their ability to learn and remember declines in middle age, just like it does in people … If we prevent accumulation of F-actin, it helps the flies learn and remember when older—which tells us the buildup is not benign.”
Further investigation showed the F-actin was interfering with a cellular “garbage disposal” system. Damaged or superfluous proteins and other components inside a cell are broken down in a process called autophagy. Aging research has established that autophagy pathways become less active with age, but no one knew exactly why. “A growing body of evidence indicates that autophagic activity declines with age, including in the aged brain,” the team pointed out. Also, they noted, “the interplay between actin dynamics, autophagy and brain aging remains unexplored.”
The newly reported study showed that preventing F-actin accumulation led to much more active autophagy in the brains of aged fruit flies. The authors found that if they removed F-actin but also disabled autophagy, it did not slow aging. Their results collectively indicated that the primary mechanism by which F-actin drives brain aging appears to be by impairing autophagy. The team also showed that disrupting F-actin in aged brains can restore brain autophagy to youthful levels and reverse certain cellular makers of brain aging. Describing the results of one set of experiments, the team noted, “These findings imply that therapeutic targeting of age-associated actin polymerization, in aged animals, may reverse both cellular hallmarks of brain aging and improve brain function.”
The researchers findings may be good news for the elderly fruit flies with reduced F-actin in their brains. But it has not yet been demonstrated in humans, and developing interventions to prevent F-actin accumulation might prove more challenging. “… in order to translate these findings to benefit human health, future work could focus upon identifying cell-type and tissue-specific approaches to target actin polymerization in aged organisms,” they wrote.
Nevertheless, the discovery directs researchers in a fruitful new direction for healthier aging in people. “Our findings reveal that inhibiting actin polymerization in aged animals can slow or even reverse aspects of brain aging,” they concluded. “Cumulatively, these data are consistent with a model in which age-associated F-actin polymerization in Drosophila brains disrupts autophagy and, thereby, drives paradigms of brain and organismal aging.”
Da:
https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/brain-aging-reversed-in-fruit-flies-by-suppressing-f-actin-restoring-autophagy/
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