Nuovo biomarcatore predice la risposta all'immunoterapia nel carcinoma epatocellulare / New Biomarker Predicts Immunotherapy Response in Hepatocellular Carcinoma

Nuovo biomarcatore predice la risposta all'immunoterapia nel carcinoma epatocellulare / New Biomarker Predicts Immunotherapy Response in Hepatocellular Carcinoma

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Bassi livelli di NBR1 nelle cellule stellate epatiche potenziano la segnalazione dell'interferone nel carcinoma epatocellulare umano. Le cellule stellate epatiche sono etichettate in giallo e mostrano un'espressione ridotta di NBR1 (turchese), mentre la forte risposta immunitaria è indicata dalla colorazione STING (magenta).  /  Low NBR1 levels in hepatic stellate cells enhance interferon signaling in human hepatocellular carcinoma. Hepatic stellate cells are labeled in yellow and show reduced NBR1 expression (turquoise), whereas the strong immune response is indicated by STING staining (magenta). 

I ricercatori della Weill Cornell Medicine hanno identificato un nuovo biomarcatore che potrebbe aiutare a predire quali pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC), la forma più comune di cancro al fegato, potrebbero trarre beneficio dall'immunoterapia. I risultati, pubblicati oggi su Molecular Cell, descrivono in dettaglio il ruolo di due proteine, p62 e NBR1, e le loro funzioni opposte nella regolazione della risposta all'interferone nelle cellule stellate epatiche, un componente importante nella risposta immunitaria del fegato contro i tumori.

Lo studio ha dimostrato che livelli elevati di NBR1 nelle cellule stellate epatiche potrebbero indicare una scarsa risposta all'immunoterapia. Al contrario, livelli elevati di p62 potrebbero offrire effetti protettivi contro il cancro migliorando la risposta immunitaria. È importante notare che gli investigatori hanno dimostrato che l'abbassamento di NBR1 nei modelli animali della malattia ha ridotto i tumori, rendendolo un nuovo importante bersaglio terapeutico che potrebbe migliorare la risposta all'immunoterapia.

"P62 e NBR1 sono yin e yang", ha affermato il co-ricercatore principale dello studio Jorge Moscat, MD, PhD, professore di oncologia in patologia presso la Weill Cornell Medicine. "Al contrario di NBR1, se p62 è alto nelle cellule stellate epatiche, un paziente è protetto dal cancro, ma se è basso, il sistema immunitario viene abbattuto. Se NBR1 è alto, il sistema immunitario è compromesso, ma se NBR1 è basso, la risposta immunitaria aumenta".

I pazienti con carcinoma epatocellulare hanno in genere una prognosi sfavorevole e poche opzioni di trattamento, con opzioni di trattamento disponibili che in genere prolungano la vita solo di pochi mesi. Mentre l'immunoterapia ha fornito una nuova alternativa che può prolungare la vita di un paziente fino a due anni, solo il 15-30% dei pazienti risponde mostra una qualche risposta.

Un'ulteriore complicazione per i medici curanti è la mancanza di biomarcatori predittivi che indichino quali pazienti risponderanno all'immunoterapia e quali no.

"Abbiamo bisogno di biomarcatori per identificare quali pazienti risponderanno e chi otterrà una sopravvivenza a lungo termine", ha affermato la co-ricercatrice principale Maria Diaz-Meco, MD, PhD, anche professoressa di oncologia in patologia presso la Weill Cornell Medicine, che ha anche notato il potenziale terapeutico della ricerca del gruppo: "Il fegato è un organo che è tremendamente immunodepresso. Riattivare il sistema immunitario è un approccio molto interessante che ora sta dando i suoi frutti".

Per la loro ricerca, il gruppo di Weill Cornell ha cercato di identificare biomarcatori e potenziali bersagli terapeutici cercando cosa non va nei meccanismi di guarigione del fegato che possono eventualmente portare al cancro. Si sono concentrati sulla proteina p62 che sopprime i tumori, i cui livelli, come hanno dimostrato studi precedenti, sono irreversibilmente depressi nei pazienti con carcinoma epatocellulare.

La loro ricerca ha dimostrato che p62 aiuta a promuovere la risposta immunitaria attivando la proteina STING. Questa attivazione spinge via la proteina NBR1, innescando una risposta immunitaria che attacca il tumore. È stato dimostrato che NBR1 scompone STING e blocca la risposta immunitaria e quando NBR1 è stato eliminato dalle cellule stellate epatiche nei modelli murini della malattia, la risposta immunitaria è stata "salvata" anche quando i livelli di p62 rimangono bassi.

Sulla base di queste scoperte, Moscat, Diaz-Meco ed il loro gruppo sperano ora di sviluppare un approccio terapeutico in grado di degradare NBR1 ed impedirgli di interagire con STING. Se avrà successo, questo approccio potrebbe aiutare a riattivare la risposta immunitaria nei pazienti con carcinoma epatocellulare ed ad aumentare l'efficacia delle immunoterapie utilizzate per trattarlo. Intendono anche studiare se l'abbattimento di NBR1 possa essere utile nell'uso dell'immunoterapia in altre forme di cancro.

"Se non comprendiamo appieno i meccanismi molecolari che regolano questi processi, l'immunoterapia non progredirà e non saremo in grado di capire perché funziona in alcuni pazienti e non in altri", ha concluso Diaz-Meco.

ENGLISH

Researchers at Weill Cornell Medicine have identified a new biomarker that could help predict which patients with hepatocellular carcinoma (HCC), the most common form of liver cancer, are likely to benefit from immunotherapy. The findings, published today in Molecular Cell, detail the role of two proteins, p62 and NBR1, and their opposing functions in regulating interferon response in hepatic stellate cells, an important component in the liver’s immune response against tumors.

The study showed that elevated levels of NBR1 in hepatic stellate cells could indicate a poor response to immunotherapy. Conversely, high levels of p62 may offer protective effects against cancer by enhancing the immune response. Importantly, the investigators demonstrated that lowering NBR1 in animal models of the disease shrank tumors, making it an important new therapeutic target that could enhance immunotherapy response.

“P62 and NBR1 are yin and yang,” said the study’s co-principal investigator Jorge Moscat, MD, PhD, a professor of oncology in pathology at Weill Cornell Medicine. “In contrast to NBR1, if p62 is high in hepatic stellate cells, a patient is protected from cancer, but if it is low, the immune system is knocked down. If NBR1 is high, the immune system is impaired, but if NBR1 is low, the immune response increases.”

Hepatocellular carcinoma patients typically have a poor prognosis and few treatment options with available options for treatment typically only extending life by a few months. While immunotherapy has provided a new alternative that can extend a patient’s life by as much as two years, only 15–30% of patients respond show any response.

An additional complication for treating physicians is the lack of predictive biomarkers to indicate which patients will respond to immunotherapy and which ones won’t.

“We need biomarkers to identify which patients will respond and who will achieve long-term survival,” said co-principal investigator Maria Diaz-Meco, MD, PhD, also a professor of oncology in pathology at Weill Cornell Medicine, who also noted the therapeutic potential of the team’s research: “The liver is an organ that is tremendously immune suppressed. Reactivating the immune system is a very attractive approach that is now bearing fruit.”

For their research, the Weill Cornell team sought to identify biomarkers and potential therapeutic targets by searching for what goes awry in the liver’s healing mechanisms that can eventually lead to cancer. They focused on the tumor-suppressing protein p62, the levels of which previous studies have shown is irreversibly depressed in hepatocellular carcinoma patients.

Their investigation showed that p62 helps promote immune response by activating the STING protein. This activation pushes the NBR1 protein out of the way, triggering an immune response that attacks the tumor. NBR1 was shown to breakdown STING and block immune response and when NBR1 was deleted from hepatic stellate cells in the mouse models of the disease, the immune response is “rescued” even when p62 levels remain low.

“P62 and NBR1 are yin and yang,” said the study’s co-principal investigator Jorge Moscat, MD, PhD, a professor of oncology in pathology at Weill Cornell Medicine. “In contrast to NBR1, if p62 is high in hepatic stellate cells, a patient is protected from cancer, but if it is low, the immune system is knocked down. If NBR1 is high, the immune system is impaired, but if NBR1 is low, the immune response increases.”

Hepatocellular carcinoma patients typically have a poor prognosis and few treatment options with available options for treatment typically only extending life by a few months. While immunotherapy has provided a new alternative that can extend a patient’s life by as much as two years, only 15–30% of patients respond show any response.

An additional complication for treating physicians is the lack of predictive biomarkers to indicate which patients will respond to immunotherapy and which ones won’t.

“We need biomarkers to identify which patients will respond and who will achieve long-term survival,” said co-principal investigator Maria Diaz-Meco, MD, PhD, also a professor of oncology in pathology at Weill Cornell Medicine, who also noted the therapeutic potential of the team’s research: “The liver is an organ that is tremendously immune suppressed. Reactivating the immune system is a very attractive approach that is now bearing fruit.”

For their research, the Weill Cornell team sought to identify biomarkers and potential therapeutic targets by searching for what goes awry in the liver’s healing mechanisms that can eventually lead to cancer. They focused on the tumor-suppressing protein p62, the levels of which previous studies have shown is irreversibly depressed in hepatocellular carcinoma patients.

Their investigation showed that p62 helps promote immune response by activating the STING protein. This activation pushes the NBR1 protein out of the way, triggering an immune response that attacks the tumor. NBR1 was shown to breakdown STING and block immune response and when NBR1 was deleted from hepatic stellate cells in the mouse models of the disease, the immune response is “rescued” even when p62 levels remain low.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/new-biomarker-predicts-immunotherapy-response-in-hepatocellular-carcinoma/