I dispositivi wireless in polimero morbido possono avvolgere delicatamente i neuroni / Soft Polymer Wireless Devices Can Gently Wrap Around Neurons

I dispositivi wireless in polimero morbido possono avvolgere delicatamente i neuroni / Soft Polymer Wireless Devices Can Gently Wrap Around Neurons

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori del MIT hanno sviluppato dispositivi iniettabili senza batteria che avvolgono delicatamente i neuroni.

Dispositivi indossabili come smartwatch e fitness tracker interagiscono con parti del nostro corpo per misurare ed apprendere da processi interni, come la frequenza cardiaca o le fasi del sonno.

Ora, i ricercatori del MIT hanno sviluppato dispositivi indossabili che potrebbero essere in grado di svolgere funzioni simili per singole cellule all'interno del corpo.

Questi dispositivi senza batteria, di dimensioni subcellulari, realizzati in un polimero morbido, sono progettati per avvolgere delicatamente diverse parti dei neuroni, come assoni e dendriti, senza danneggiare le cellule, tramite attivazione wireless con luce. Avvolgendo strettamente i processi neuronali, potrebbero essere utilizzati per misurare o modulare l'attività elettrica e metabolica di un neurone a livello subcellulare.

Poiché questi dispositivi sono wireless e fluttuanti, i ricercatori immaginano che un giorno migliaia di piccoli dispositivi potrebbero essere iniettati e poi attivati ​​in modo non invasivo tramite luce. I ricercatori controllerebbero con precisione il modo in cui i dispositivi indossabili avvolgono delicatamente le cellule, manipolando la dose di luce irradiata dall'esterno del corpo, che penetrerebbe il tessuto ed attiverebbe i dispositivi.

Avvolgendo gli assoni che trasmettono impulsi elettrici tra i neuroni e ad altre parti del corpo, questi dispositivi indossabili potrebbero aiutare a ripristinare una certa degradazione neuronale che si verifica in malattie come la sclerosi multipla. A lungo termine, i dispositivi potrebbero essere integrati con altri materiali per creare piccoli circuiti che potrebbero misurare e modulare singole cellule.

"Il concetto e la tecnologia della piattaforma che introduciamo qui sono come una pietra miliare che porta con sé immense possibilità per la ricerca futura", afferma Deblina Sarkar, professoressa associata di sviluppo della carriera AT&T presso il MIT Media Lab e il Center for Neurobiological Engineering, responsabile del Nano-Cybernetic Biotrek Lab e autrice principale di un articolo su questa tecnica.

Sarkar è affiancato nel documento dall'autore principale Marta JI Airaghi Leccardi, ex postdoc del MIT che ora è Novartis Innovation Fellow; Benoît XE Desbiolles, postdoc del MIT; Anna Y. Haddad '23, che era una ricercatrice universitaria del MIT durante il lavoro; e gli studenti laureati del MIT Baju C. Joy e Chen Song. La ricerca  è apparsa oggi su  Nature Communications Chemistry .

Cellule che avvolgono comodamente

Le cellule cerebrali hanno forme complesse, il che rende estremamente difficile creare un impianto bioelettronico che possa conformarsi strettamente ai neuroni od ai processi neuronali. Ad esempio, gli assoni sono strutture sottili, simili a code, che si attaccano al corpo cellulare dei neuroni e la loro lunghezza e curvatura variano ampiamente.

Allo stesso tempo, gli assoni e gli altri componenti cellulari sono fragili, quindi qualsiasi dispositivo che interagisca con essi deve essere sufficientemente morbido da stabilire un buon contatto senza danneggiarli.

Per superare queste sfide, i ricercatori del MIT hanno sviluppato dispositivi a film sottile, realizzati con un polimero morbido chiamato azobenzene, che non danneggia le cellule che rivestono.

Grazie ad una trasformazione del materiale, sottili fogli di azobenzene rotoleranno quando esposti alla luce, consentendo loro di avvolgersi attorno alle cellule. I ricercatori possono controllare con precisione la direzione ed il diametro del rotolamento variando l'intensità e la polarizzazione della luce, nonché la forma dei dispositivi.

I film sottili possono formare minuscoli microtubi con diametri inferiori al micrometro. Ciò consente loro di avvolgersi delicatamente, ma comodamente, attorno ad assoni e dendriti altamente curvi.

"È possibile controllare molto finemente il diametro della laminazione. Puoi fermarti quando raggiungi una determinata dimensione desiderata, regolando di conseguenza l'energia luminosa", spiega Sarkar.

I ricercatori hanno sperimentato diverse tecniche di fabbricazione per trovare un processo che fosse scalabile e non richiedesse l'uso di una camera bianca per semiconduttori.

Realizzare dispositivi indossabili microscopici

Iniziano depositando una goccia di azobenzene su uno strato sacrificale composto da un materiale idrosolubile. Quindi i ricercatori premono un timbro sulla goccia di polimero per modellare migliaia di piccoli dispositivi sopra lo strato sacrificale. La tecnica di stampaggio consente loro di creare strutture complesse, dai rettangoli alle forme di fiori.

Una fase di cottura assicura che tutti i solventi siano evaporati e poi usano l'incisione per raschiare via qualsiasi materiale che rimane tra i singoli dispositivi. Infine, sciolgono lo strato sacrificale in acqua, lasciando migliaia di dispositivi microscopici che galleggiano liberamente nel liquido.

Una volta trovata una soluzione con dispositivi a galleggiamento libero, hanno attivato i dispositivi in ​​modalità wireless con la luce per indurli a rotolare. Hanno scoperto che le strutture a galleggiamento libero possono mantenere le loro forme per giorni dopo che l'illuminazione si è fermata.

I ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti per garantire che l'intero metodo sia biocompatibile.

Dopo aver perfezionato l'uso della luce per controllare il rotolamento, hanno testato i dispositivi sui neuroni dei ratti e hanno scoperto che potevano avvolgere strettamente anche assoni e dendriti molto curvi senza causare danni.

"Per avere interfacce intime con queste cellule, i dispositivi devono essere morbidi ed in grado di adattarsi a queste strutture complesse. Questa è la sfida che abbiamo risolto in questo lavoro. Siamo stati i primi a dimostrare che l'azobenzene poteva persino avvolgere le cellule viventi", afferma.

Tra le sfide più grandi che hanno dovuto affrontare c'era lo sviluppo di un processo di fabbricazione scalabile che potesse essere eseguito al di fuori di una camera bianca. Hanno anche iterato sullo spessore ideale per i dispositivi, poiché renderli troppo spessi provoca crepe quando rotolano.

Poiché l'azobenzene è un isolante, un'applicazione diretta è l'utilizzo dei dispositivi come mielina sintetica per gli assoni che sono stati danneggiati. La mielina è uno strato isolante che avvolge gli assoni e consente agli impulsi elettrici di viaggiare in modo efficiente tra i neuroni.

Nelle malattie non mielinizzanti come la sclerosi multipla, i neuroni perdono alcuni strati isolanti di mielina. Non esiste un modo biologico per rigenerarli. Agendo come mielina sintetica, i dispositivi indossabili potrebbero aiutare a ripristinare la funzione neuronale nei pazienti con SM.

I ricercatori hanno anche dimostrato come i dispositivi possono essere combinati con materiali optoelettrici in grado di stimolare le cellule. Inoltre, materiali atomicamente sottili possono essere modellati sulla parte superiore dei dispositivi, che possono comunque rotolare per formare microtubi senza rompersi. Ciò apre opportunità per l'integrazione di sensori e circuiti nei dispositivi.

Inoltre, poiché creano una connessione così stretta con le cellule, si potrebbe usare pochissima energia per stimolare le regioni subcellulari. Ciò potrebbe consentire ad un ricercatore od ad un clinico di modulare l'attività elettrica dei neuroni per curare le malattie cerebrali.

"È entusiasmante dimostrare questa simbiosi di un dispositivo artificiale con una cellula ad una risoluzione senza precedenti. Abbiamo dimostrato che questa tecnologia è possibile", afferma Sarkar.

Oltre ad esplorare queste applicazioni, i ricercatori vogliono provare a funzionalizzare le superfici dei dispositivi con molecole che consentano loro di colpire specifici tipi di cellule o regioni subcellulari.

"Questo lavoro è un passo entusiasmante verso nuove interfacce neurali simbiotiche che agiscono a livello dei singoli assoni e sinapsi. Quando integrati con nanomateriali conduttivi 1D e 2D su scala nanometrica, questi fogli di azobenzene sensibili alla luce potrebbero diventare una piattaforma versatile per rilevare e fornire diversi tipi di segnali (ad esempio, elettrici, ottici, termici, ecc.) ai neuroni ed ad altri tipi di cellule in modo minimamente o non invasivo. Sebbene preliminari, i dati di citocompatibilità riportati in questo lavoro sono anche molto promettenti per un futuro utilizzo  in vivo ", afferma Flavia Vitale, professore associato di neurologia, bioingegneria e medicina fisica e riabilitazione presso l'Università della Pennsylvania, che non è stata coinvolta in questo lavoro.

ENGLISH

MIT researchers developed battery-free, injectable devices that gently wrap around neurons.

Wearable devices like smartwatches and fitness trackers interact with parts of our bodies to measure and learn from internal processes, such as our heart rate or sleep stages.

Now, MIT researchers have developed wearable devices that may be able to perform similar functions for individual cells inside the body.

These battery-free, subcellular-sized devices, made of a soft polymer, are designed to gently wrap around different parts of neurons, such as axons and dendrites, without damaging the cells, upon wireless actuation with light. By snugly wrapping neuronal processes, they could be used to measure or modulate a neuron’s electrical and metabolic activity at a subcellular level.

Because these devices are wireless and free-floating, the researchers envision that thousands of tiny devices could someday be injected and then actuated noninvasively using light. Researchers would precisely control how the wearables gently wrap around cells, by manipulating the dose of light shined from outside the body, which would penetrate the tissue and actuate the devices.

By enfolding axons that transmit electrical impulses between neurons and to other parts of the body, these wearables could help restore some neuronal degradation that occurs in diseases like multiple sclerosis. In the long run, the devices could be integrated with other materials to create tiny circuits that could measure and modulate individual cells.

“The concept and platform technology we introduce here is like a founding stone that brings about immense possibilities for future research,” says Deblina Sarkar, the AT&T Career Development Assistant Professor in the MIT Media Lab and Center for Neurobiological Engineering, head of the Nano-Cybernetic Biotrek Lab, and the senior author of a paper on this technique.

Sarkar is joined on the paper by lead author Marta J. I. Airaghi Leccardi, a former MIT postdoc who is now a Novartis Innovation Fellow; Benoît X. E. Desbiolles, an MIT postdoc; Anna Y. Haddad ’23, who was an MIT undergraduate researcher during the work; and MIT graduate students Baju C. Joy and Chen Song. The research appears today in Nature Communications Chemistry.

Snugly wrapping cells

Brain cells have complex shapes, which makes it exceedingly difficult to create a bioelectronic implant that can tightly conform to neurons or neuronal processes. For instance, axons are slender, tail-like structures that attach to the cell body of neurons, and their length and curvature vary widely.

At the same time, axons and other cellular components are fragile, so any device that interfaces with them must be soft enough to make good contact without harming them.

To overcome these challenges, the MIT researchers developed thin-film devices from a soft polymer called azobenzene, that don’t damage cells they enfold.

Due to a material transformation, thin sheets of azobenzene will roll when exposed to light, enabling them to wrap around cells. Researchers can precisely control the direction and diameter of the rolling by varying the intensity and polarization of the light, as well as the shape of the devices.

The thin films can form tiny microtubes with diameters that are less than a micrometer. This enables them to gently, but snugly, wrap around highly curved axons and dendrites.

“It is possible to very finely control the diameter of the rolling. You can stop if when you reach a particular dimension you want by tuning the light energy accordingly,” Sarkar explains.

The researchers experimented with several fabrication techniques to find a process that was scalable and wouldn’t require the use of a semiconductor clean room.

Making microscopic wearables

They begin by depositing a drop of azobenzene onto a sacrificial layer composed of a water-soluble material. Then the researchers press a stamp onto the drop of polymer to mold thousands of tiny devices on top of the sacrificial layer. The stamping technique enables them to create complex structures, from rectangles to flower shapes.

A baking step ensures all solvents are evaporated and then they use etching to scrape away any material that remains between individual devices. Finally, they dissolve the sacrificial layer in water, leaving thousands of microscopic devices freely floating in the liquid.

Once they have a solution with free-floating devices, they wirelessly actuated the devices with light to induce the devices to roll. They found that free-floating structures can maintain their shapes for days after illumination stops.

The researchers conducted a series of experiments to ensure the entire method is biocompatible.

After perfecting the use of light to control rolling, they tested the devices on rat neurons and found they could tightly wrap around even highly curved axons and dendrites without causing damage.

“To have intimate interfaces with these cells, the devices must be soft and able to conform to these complex structures. That is the challenge we solved in this work. We were the first to show that azobenzene could even wrap around living cells,” she says.

Among the biggest challenges they faced was developing a scalable fabrication process that could be performed outside a clean room. They also iterated on the ideal thickness for the devices, since making them too thick causes cracking when they roll.

Because azobenzene is an insulator, one direct application is using the devices as synthetic myelin for axons that have been damaged. Myelin is an insulating layer that wraps axons and allows electrical impulses to travel efficiently between neurons.

In non-myelinating diseases like multiple sclerosis, neurons lose some insulating myelin sheets. There is no biological way of regenerating them. By acting as synthetic myelin, the wearables might help restore neuronal function in MS patients.

The researchers also demonstrated how the devices can be combined with optoelectrical materials that can stimulate cells. Moreover, atomically thin materials can be patterned on top of the devices, which can still roll to form microtubes without breaking. This opens up opportunities for integrating sensors and circuits in the devices.

In addition, because they make such a tight connection with cells, one could use very little energy to stimulate subcellular regions. This could enable a researcher or clinician to modulate electrical activity of neurons for treating brain diseases.

“It is exciting to demonstrate this symbiosis of an artificial device with a cell at an unprecedented resolution. We have shown that this technology is possible,” Sarkar says.

In addition to exploring these applications, the researchers want to try functionalizing the device surfaces with molecules that would enable them to target specific cell types or subcellular regions.

“This work is an exciting step toward new symbiotic neural interfaces acting at the level of the individual axons and synapses. When integrated with nanoscale 1- and 2D conductive nanomaterials, these light-responsive azobenzene sheets could become a versatile platform to sense and deliver different types of signals (i.e., electrical, optical, thermal, etc.) to neurons and other types of cells in a minimally or noninvasive manner. Although preliminary, the cytocompatibility data reported in this work is also very promising for future use in vivo,” says Flavia Vitale, associate professor of neurology, bioengineering, and physical medicine and rehabilitation at the University of Pennsylvania, who was not involved with this work.

Da:

https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/soft-polymer-wireless-devices-can-gently-wrap-around-neurons-392773