Muore un paziente durante la sperimentazione Beam del candidato SCD; l'azienda cita il condizionamento / Patient Dies in Beam Trial of SCD Candidate; Company Cites Conditioning
Muore un paziente durante la sperimentazione Beam del candidato SCD; l'azienda cita il condizionamento / Patient Dies in Beam Trial of SCD Candidate; Company Cites Conditioning
Lo sviluppatore della terapia di modifica delle basi afferma che l'insufficienza respiratoria "probabilmente correlata" al regime di busulfano è la causa del decesso nella sperimentazione di fase I/II.
Beam Therapeutics ha riconosciuto il decesso di un paziente in uno studio di fase I/II che valutava il candidato alla terapia di editing di base BEAM-101: un decesso che, secondo l'azienda, è stato probabilmente causato dal regime di precondizionamento che ha preceduto la somministrazione e non dal trattamento.
Il paziente è morto quattro mesi dopo l'infusione di BEAM-101 "a causa di insufficienza respiratoria che è stata determinata dall'investigatore come probabilmente correlata al condizionamento con busulfano e ritenuta non correlata a BEAM-101", ha affermato Beam in una dichiarazione.
Il paziente deceduto è uno dei sei pazienti a cui è stato somministrato BEAM-101 nello studio di fase I/II BEACON ( NCT05456880 ). Beam ha reso noto il decesso il giorno in cui ha annunciato i dati iniziali di efficacia per BEAM-101 dallo studio BEACON, uno studio clinico a braccio singolo ed in aperto progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di una singola dose di BEAM-101 in pazienti affetti da anemia falciforme (SCD) con gravi crisi vaso-occlusive (VOC).
Beam ha dichiarato che il decesso è stato esaminato dal Data Safety Monitoring Committee del trial BEACON e dalla FDA. Beam ha affermato che la FDA ha consentito all'azienda di continuare il trial senza alcuna modifica al protocollo dello studio.
"Gli attuali regimi di condizionamento sono associati a significativi effetti tossici", ha riconosciuto Beam sul suo sito web. "I futuri regimi di condizionamento migliorati che producono meno effetti tossici potrebbero potenzialmente essere abbinati a BEAM-101 ed ad altri programmi futuri".
La morte arriva in un momento in cui i ricercatori del mondo accademico e dell'industria stanno cercando alternative meno tossiche al busulfano come regime di condizionamento osseo, un componente fondamentale dei protocolli di terapia cellulare e genica.
"Si tratta di uno sviluppo molto triste, soprattutto alla luce delle recenti battute d'arresto che abbiamo visto nella comunità falciforme", ha detto a GEN Sharl S. Azar, MD, direttore medico del Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center del Massachusetts General Hospital (MGH) .
Azar ha citato in parte la revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata per Adakveo® (crizanlizumab-tmca) di Novartis da parte della Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) del Regno Unito quest'anno e dell'Agenzia europea per i medicinali l'anno scorso.
Le agenzie hanno concluso che i benefici di Adakveo non superavano i rischi, secondo l'ente regolatore, dopo che il farmaco non aveva superato una sperimentazione di fase III non riuscendo a mostrare una riduzione statisticamente significativa dei COV. I pazienti trattati con Adakveo hanno avuto in media 2,5 COV che hanno portato ad una visita dal loro medico durante il primo anno di trattamento, rispetto ad una media di 2,3 per i pazienti trattati con placebo.
Azar ha citato anche il recente ritiro da parte di Pfizer di Oxbryta® (voxelotor), la terapia SCD commercializzata che ha ereditato quando ha acquisito lo sviluppatore originale del farmaco, Global Blood Therapeutics (GBT) nel 2022 per 5,4 miliardi di dollari. Pfizer ha ritirato volontariamente Oxbryta negli Stati Uniti ed in tutti gli altri mercati in cui è stato approvato, solo poche ore dopo che le autorità di regolamentazione europee avevano reso noto che 16 pazienti trattati con il farmaco in un paio di sperimentazioni cliniche erano morti.
Azar ha osservato che il busulfano ha sempre generato notevoli insuccessi come regime di condizionamento, in gran parte a causa del suo impatto sulla fertilità.
“Noi soffriamo”
"Questo nuovo annuncio è deludente e siamo addolorati per la tragica perdita di uno qualsiasi dei nostri guerrieri. È molto importante che i nostri guerrieri non perdano la speranza alla luce di questo", ha detto Azar.
"Questo è il tipo di informazione che ci consente di continuare ad affinare i nostri strumenti e di garantire che stiamo offrendo terapie migliori e più sicure per l'anemia falciforme", ha aggiunto Azar. "Incoraggio i pazienti a contattare i loro fornitori di anemia falciforme per discutere di questa notizia".
Vivien Sheehan, dottoressa in medicina e dottore di ricerca, direttrice della ricerca traslazionale sulla malattia delle cellule falciformi presso la Emory University School of Medicine, ha dichiarato a GEN che i ricercatori preferirebbero sostituire il busulfano come agente di precondizionamento, se potessero.
"La potenziale perdita di fertilità e la mucosite sono certamente preoccupanti per i pazienti. Un approccio immunoterapico sarebbe preferibile", ha affermato Sheehan.
Sheehan ha citato l'uso di anti-CD117a e melfalan in altri studi sulle terapie SCD, condotti da ricercatori che sostenevano che tali approcci comportavano una minore tossicità.
Tra gli sviluppatori di terapie genetiche che hanno lavorato per creare terapie HSC autologhe ex vivo non genotossiche c'è la stessa Beam. Il suo approccio non genotossico, chiamato ESCAPE, utilizza l'editing di base per impedire alle HSC geneticamente modificate di produrre un anticorpo, c-Kit (CD117), che è antagonista a un fattore di crescita HSC essenziale chiamato fattore delle cellule staminali.
Il blocco di questo legame è progettato per far morire di fame la cellula, impedendone la proliferazione e la crescita. Di conseguenza, le HSC residenti non modificate saranno inibite dall'anticorpo, mentre le HSC trapiantate modificate saranno libere di crescere. È importante notare che la modifica altera solo un singolo amminoacido in CD117, il che consente al recettore di continuare a funzionare legandosi ad altri fattori di crescita critici per lo sviluppo di linee ematopoietiche.
Il mefalan è progettato per impedire la crescita delle cellule cancerose, che alla fine vengono distrutte dal corpo. Tuttavia, anche la crescita delle cellule normali può essere influenzata dal melfalan, che è venduto con il marchio Evomela® da Acrotech Biopharma e come Alkeran® da GlaxoSmithKline (GSK).
"Non credo che sostituiranno il busulfano", ha aggiunto Sheehan.
Terapia ex vivo
BEAM-101 è una terapia ex vivo progettata per produrre modifiche di base volte ad alleviare potenzialmente gli effetti dell'anemia falciforme imitando le varianti genetiche osservate negli individui affetti da persistenza ereditaria dell'emoglobina fetale.
Durante la conference call sui risultati del terzo trimestre di Beam, i dirigenti hanno affermato che la causa della sindrome da polmonite idiopatica si basa sulla tempistica e sull'approfondito esame clinico del paziente.
Prima del decesso, il sangue del paziente sembrava essersi corretto e normalizzato, il che suggeriva che il farmaco BEAM-101 stava funzionando, ha sottolineato Sami Corwin, PhD, analista presso William Blair, in una nota di ricerca durante la chiamata.
"Sebbene la morte del paziente sia una sfortuna, consideriamo l'evento come un'evidenziazione della necessità di opzioni di precondizionamento meno tossiche", ha osservato Corwin.
Secondo Beam, non sono stati osservati eventi avversi (AE) di grado 3 o superiore o AE gravi correlati al trattamento con BEAM-101 in nessuno dei sei pazienti trattati con il trattamento. Il profilo di sicurezza iniziale per i pazienti era coerente con il condizionamento con busulfano ed il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (HSCT).
Tutti e sei i pazienti trattati hanno raggiunto la dose cellulare target con 1 o 2 cicli di mobilizzazione.
I quattro pazienti che hanno avuto un mese o più di follow-up hanno ottenuto l'attecchimento dei neutrofili ad una mediana di 17 (15-19) giorni e l'attecchimento delle piastrine ad una mediana di 20 (11-34) giorni. Tutti e quattro i pazienti hanno sperimentato una rapida e robusta induzione dell'emoglobina fetale (HbF) entro il mese 1 (>60%) e una corrispondente riduzione dell'emoglobina falciforme (HbS) (≤36%) nel sangue non trasfuso, che è stata mantenuta nel tempo, ha riferito Beam.
ENGLISH
Base editing therapy developer says respiratory failure 'likely related to' busulfan regimen accounts for death in Phase I/II trial.
Beam Therapeutics has acknowledged the death of a patient in a Phase I/II trial assessing the base editing therapy candidate BEAM-101—a death the company said was likely caused by the preconditioning regimen that preceded dosing, and not the treatment.
The patient died four months after BEAM-101 infusion “due to respiratory failure that was determined by the investigator to be likely related to busulfan conditioning and deemed unrelated to BEAM-101,” Beam said in a statement.
The patient who died is one of six patients to have been dosed with BEAM-101 in the Phase I/II BEACON trial (NCT05456880). Beam disclosed the death on the day it announced initial efficacy data for BEAM-101 from the BEACON trial, a single-arm, open-label clinical trial designed to assess the safety and efficacy of a single dose of BEAM-101 in patients with sickle cell disease (SCD) with severe vaso-occlusive crises (VOCs).
Beam stated that the death has been reviewed by the BEACON trial’s Data Safety Monitoring Committee and the FDA. Beam said the FDA has allowed the company to continue the trial without any changes to the study protocol.
“Today’s conditioning regimens are associated with significant toxic effects,” Beam acknowledged on its website. “Future improved conditioning regimens that produce fewer toxic effects could potentially be paired with BEAM-101 and with other future programs.”
The death comes at a time when researchers across industry and academia are seeking less toxic alternatives to busulfan as a bone conditioning regimen, a crucial component of cell and gene therapy protocols.
“This is a very sad development, especially in light of the recent setbacks we have seen in the sickle cell community,” Sharl S. Azar, MD, medical director, Massachusetts General Hospital (MGH) Comprehensive Sickle Cell Disease Treatment Center, told GEN.
Azar cited in part the revocation of conditional marketing authorization for Novartis’ Adakveo® (crizanlizumab-tmca) by the U.K.’s Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) this year, and the European Medicines Agency last year.
The agencies concluded that the benefits of Adakveo did not outweigh its risks, according to the regulator, after the drug failed a Phase III trial by failing to show a statistically significant reduction in VOCs. Adakveo patients averaged 2.5 VOCs leading to a visit to their healthcare provider during their first year of treatment, vs. an average 2.3 for placebo patients.
Also cited by Azar was Pfizer’s recent withdrawal of Oxbryta® (voxelotor), the marketed SCD therapy that it inherited when it acquired the drug’s original developer, Global Blood Therapeutics (GBT) in 2022 for $5.4 billion. Pfizer voluntarily withdrew Oxbryta in the United States and all other markets where it has been approved, just hours after European regulators disclosed that 16 patients dosed with the drug in a pair of clinical trials had died.
Busulfan has always generated significant setbacks as a conditioning regimen, Azar noted, in large part due to its impact on fertility.
“We grieve”
“This new announcement is disappointing, and we grieve for the tragic loss of any of our warriors. It’s very important that our warriors do not lose hope in light of this,” Azar said.
“This is the type of information that allows us to continue to hone our tools and assure that we are delivering better and safer therapies for sickle cell disease,” Azar added. “I encourage patients to reach out to their sickle cell providers to discuss this news.”
Vivien Sheehan, MD, PhD, director, translational sickle cell disease research at Emory University School of Medicine, told GEN, that researchers would prefer to replace busulfan as a preconditioning agent if they could.
“The potential loss of fertility and mucositis are certainly concerning to patients. An immunotherapy approach would be preferred,” Sheehan said.
Sheehan cited the use of anti-CD117a and melphalan in other trials of SCD therapies, by researchers who reasoned that the approaches resulted in lower toxicity.
Among genetic therapy developers that have worked to create nongenotoxic autologous ex vivo HSC therapies is Beam itself. Its nongenotoxic approach, called ESCAPE, uses base editing to prevent the gene-edited HSCs from producing an antibody, c-Kit (CD117), which is antagonistic to an essential HSC growth factor called stem cell factor.
Blocking this binding is designed to starve the cell, preventing proliferation and growth. As a result, unedited resident HSCs will be inhibited by the antibody, while the edited transplanted HSCs will be free to grow. Importantly, the edit only alters a single amino acid in CD117, which allows the receptor to still function by binding to other growth factors critical for the development of hematopoietic lineages.
Mephalan is designed to impede the growth of cancer cells, which are eventually destroyed by the body. However, the growth of normal cells may also be affected by melphalan, which is sold under the brand name Evomela® by Acrotech Biopharma and as Alkeran® by GlaxoSmithKline (GSK).
“I don’t think they will supplant busulfan,” Sheehan added.
Ex vivo therapy
BEAM-101 is an ex vivo therapy designed to produce base edits that are intended to potentially alleviate the effects of sickle cell disease by mimicking genetic variants seen in individuals who have hereditary persistence of fetal hemoglobin.
During Beam’s third-quarter earnings call, executives said the cause of idiopathic pneumonia syndrome was based on the timing and extensive clinical work-up on the patient.
Before the death, the patient’s blood appeared to be correcting and normalizing, suggesting the BEAM-101 drug product was working, Sami Corwin, PhD, an analyst with William Blair, highlighted from the call in a research note.
“While the patient death is unfortunate, we see the event as highlighting the need for less-toxic preconditioning options,” Corwin observed.
According to Beam, no Grade 3 or higher adverse events (AEs) or serious AEs related to treatment with BEAM-101 were seen in any of the six patients dosed with the treatment. The initial safety profile for the patients was consistent with busulfan conditioning and autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
All six dosed patients achieved their target cell dose with either 1 or 2 mobilization cycles.
The four patients who had one month or more of follow-up achieved neutrophil engraftment at a median of 17 (15–19) days, and platelet engraftment at a median 20 (11–34) days. All four patients experienced rapid and robust fetal hemoglobin (HbF) induction by Month 1 (>60%) and corresponding sickle hemoglobin (HbS) reduction (≤36%) in non-transfused blood, which was sustained over time, Beam reported.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/patient-dies-in-beam-trial-of-scd-candidate-company-cites-conditioning/
Commenti
Posta un commento