La seconda terapia genica si rivela promettente per la sindrome che coinvolge cecità e sordità / Second Gene Therapy Shows Promise for Syndrome Involving Blindness, Deafness

 La seconda terapia genica si rivela promettente per la sindrome che coinvolge cecità e sordità / Second Gene Therapy Shows Promise for Syndrome Involving Blindness, Deafness

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una terapia genica sperimentale ha aumentato i livelli della proteina chiave protocadherina-15, mostrata in verde, nelle cellule fotosensibili nelle retine di primati non umani. / An experimental gene therapy raised levels of the key protein protocadherin-15, shown in green, in light-sensing cells in the retinas of nonhuman primates.

Il metodo ha ripristinato l'udito e ha mostrato segni di miglioramento della vista negli animali e negli organoidi.

I ricercatori della Harvard Medical School hanno compiuto un altro passo decisivo nei loro sforzi per sviluppare una terapia genica per le persone affette dalla sindrome di Usher di tipo 1F, una rara patologia che causa sordità e cecità progressiva.

Un nuovo modo di somministrare una versione corretta del gene difettoso che causa la sindrome di Usher, PCDH15, ha ripristinato l'udito nei modelli murini e ha mostrato potenziale negli organoidi retinici e nei primati non umani per migliorare la vista, come riportato dal gruppo sulla rivista Journal of Clinical Investigation.

Questa è la seconda terapia genica sperimentale per la sindrome di Usher sviluppata dal laboratorio di David Corey, professore Bertarelli di Scienze mediche traslazionali presso il Blavatnik Institute presso l'HMS. Ricerche precedenti hanno dimostrato che una diversa strategia di somministrazione genica ha ripristinato l'udito nei topi. Il nuovo metodo fornisce una seconda opzione se il primo approccio si dimostrasse non sicuro o inefficace quando testato sugli esseri umani.

"Senza una sperimentazione clinica sugli esseri umani, non possiamo sapere se la nostra prima terapia genica ripristina la normale funzione", ha affermato Corey, autore senior dello studio. "Questa nuova strategia ci fornisce un backup nel caso in cui la prima terapia non funzioni. Potrebbe persino rivelarsi migliore della prima, una volta testata sui pazienti".

Più strategie, più possibilità di curare

Una sfida fondamentale nella progettazione di una terapia con il gene PCDH15 è che è troppo grande per entrare nel guscio cavo di un virus adeno-associato, o AAV, il veicolo più comune e sicuro utilizzato per trasportare i geni nelle cellule bersaglio.

La strategia iniziale del gruppo prevedeva di ridurre il gene PCDH15 ad un mini gene che potesse essere inserito in un AAV.

La nuova strategia prevede di tagliare il gene completo in due, inserendo ciascuna metà in un AAV e consegnando gli AAV all'orecchio interno od all'occhio. Lì, le metà si riuniscono ed iniziano a istruire le cellule a produrre correttamente la proteina codificata dal gene, la protocaderina-15.

Le persone con sindrome di Usher di tipo 1F nascono senza udito o senso dell'equilibrio e perdono gradualmente la vista. Il nuovo approccio ha ripristinato l'udito e l'equilibrio nei topi.

I modelli di topi esistenti non sperimentano il tipo di perdita della vista osservata nella sindrome di Usher di tipo 1F, quindi il gruppo non ha potuto studiare se la loro vista fosse migliorata. Tuttavia, la terapia dual-AAV ha aumentato i livelli di protocaderina-15 nelle cellule fotosensibili degli organoidi retinici umani e delle retine di primati non umani. La proteina è anche migrata nel posto giusto in quelle cellule. Entrambi i risultati suggeriscono che la strategia di trattamento potrebbe un giorno agire per preservare la vista dei pazienti.

"Questi risultati sono particolarmente entusiasmanti perché, mentre gli impianti cocleari possono risolvere la perdita dell'udito nei pazienti umani, attualmente non esistono trattamenti per la disfunzione visiva associata alla sindrome di Usher", ha affermato la prima autrice Maryna Ivanchenko, istruttrice di neurobiologia presso il Corey Lab ed oftalmologa presso l'HMS.

ENGLISH

Method restored hearing, showed signs of improved vision in animals and organoids.

Harvard Medical School researchers have taken another decisive step in their efforts to develop a gene therapy for people with Usher syndrome type 1F, a rare condition that causes deafness and progressive blindness.

A new way of delivering a corrected version of the faulty gene that causes Usher syndrome — PCDH15 — restored hearing in mouse models and showed potential in retinal organoids and nonhuman primates for improving vision, the team reports in the Journal of Clinical Investigation.

This is the second experimental gene therapy for Usher syndrome developed by the lab of David Corey, the Bertarelli Professor of Translational Medical Science in the Blavatnik Institute at HMS. Earlier research showed that a different gene-delivery strategy restored hearing in mice. The new method provides a second option if the first approach proves unsafe or ineffective when tested in humans.

“Without a clinical trial in humans, we can’t know whether our first gene therapy restores normal function,” said Corey, senior author of the study. “This new strategy gives us a backup in case the first therapy doesn’t work. It might even turn out to be better than the first, once tested in patients.”

More strategies, more chances to cure

A central challenge in designing a therapy with the PCDH15 gene is that it’s too big to fit inside the hollowed-out shell of an adeno-associated virus, or AAV — the most common and safest vehicle used to carry genes into target cells.

The team’s earlier strategy involved trimming down PCDH15 into a mini gene that could fit in an AAV.

The new strategy entails cutting the complete gene in two, inserting each half into an AAV, and delivering the AAVs to the inner ear or eye. There, the halves rejoin and start instructing the cells to make the protein the gene codes for, protocadherin-15, correctly.

People with Usher syndrome type 1F are born without hearing or a sense of balance and gradually lose their vision. The new approach restored hearing and balance in the mice.

Existing mouse models do not experience the type of vision loss observed in Usher syndrome type 1F, so the team couldn’t study whether their vision improved. However, the dual-AAV therapy raised levels of protocadherin-15 in the light-sensing cells of human retinal organoids and nonhuman primate retinas. The protein also migrated to the right place in those cells. Both results suggest that the treatment strategy may one day act to preserve patients’ vision.

“These results are particularly exciting because, while cochlear implants can address hearing loss in human patients, there are currently no treatments for the vision dysfunction associated with Usher syndrome,” said first author Maryna Ivanchenko, HMS instructor in neurobiology in the Corey Lab and an ophthalmologist.

Da:

https://hms.harvard.edu/news/second-gene-therapy-shows-promise-syndrome-involving-blindness-deafness?utm_source=AcousticMailing&utm_medium=email&utm_campaign=HMNews_111924%20(1)&utm_content=HMNews_1119_2024