La terapia con cellule staminali ripristina i normali modelli di attività cerebrale dopo un ictus / Stem Cell Therapy Restores Normal Patterns of Brain Activity After Stroke

La terapia con cellule staminali ripristina i normali modelli di attività cerebrale dopo un ictus / Stem Cell Therapy Restores Normal Patterns of Brain Activity After Stroke

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La terapia con cellule staminali inverte l'ipereccitabilità cerebrale e favorisce il recupero, anche un mese dopo l'ictus.

Ogni 40 secondi, negli Stati Uniti, qualcuno ha un ictus. Per i sopravvissuti al tipo più comune di ictus, chiamato ictus ischemico, solo circa il 5 percento guarisce completamente. La maggior parte degli altri soffre di problemi a lungo termine, tra cui debolezza, dolore cronico od epilessia.

Ora, gli scienziati del Gladstone Institutes e la società di medicina rigenerativa SanBio hanno dimostrato che una terapia cellulare derivata da cellule staminali può ripristinare i normali schemi di attività cerebrale dopo un ictus. Mentre la maggior parte dei trattamenti per l'ictus deve essere somministrata nelle ore immediatamente successive all'ictus per avere un beneficio, la terapia cellulare è stata efficace nei ratti anche quando somministrata un mese dopo.

"Attualmente non ci sono trattamenti che possano essere somministrati settimane o mesi dopo un ictus per prevenire i sintomi a lungo termine, quindi è incredibilmente entusiasmante", afferma la ricercatrice di Gladstone  Jeanne Paz, PhD,  che ha guidato il  nuovo studio pubblicato su  Molecular Therapy .  "I nostri risultati suggeriscono che questo punto temporale non è troppo tardi per intervenire e fare la differenza".

Un gruppo di scienziati di Gladstone e SanBio è il primo a descrivere dettagliatamente gli effetti di una terapia con cellule staminali sull'attività cerebrale dopo un ictus. Da sinistra a destra: Jeanne Paz, Barbara Klein, Agnieszka Ciesielska, Yaisa Andrews-Zwilling e Zuha Warraich.

Le cellule staminali modificate utilizzate nello studio sono in fase di sviluppo clinico da oltre un decennio  per trattare ictus  e  lesioni cerebrali traumatiche.  Gli studi clinici avevano già indicato che, in alcuni pazienti, le cellule staminali potevano aiutare le persone a riprendere il controllo delle proprie braccia e gambe. Tuttavia, gli scienziati non erano sicuri di quali cambiamenti nel cervello contribuissero a questi miglioramenti nei sintomi.

Il nuovo studio è il primo a descrivere in dettaglio gli effetti delle cellule staminali sull'attività cerebrale. Il lavoro potrebbe portare a miglioramenti nella terapia con cellule staminali e contribuire allo sviluppo di altri trattamenti con impatti simili sul cervello.

Prendere di mira l'ipereccitabilità cerebrale

Un ictus ischemico si verifica quando il flusso di sangue ad una parte del cervello è bloccato, solitamente a causa di un coagulo di sangue o di un restringimento dei vasi sanguigni. Ciò priva le cellule cerebrali di ossigeno e nutrienti, causando la morte di alcune cellule e la modifica delle attività di altre.

Paz ha studiato a lungo i cambiamenti cerebrali che derivano dagli ictus e portano a problemi a lungo termine come  l'epilessia.  Lei ed altri hanno scoperto che le cellule nelle regioni cerebrali danneggiate possono diventare eccessivamente attive od ipereccitabili, inviando segnali troppo forti o troppo frequenti ad altre regioni cerebrali.

Gli scienziati hanno studiato i ratti dopo che avevano avuto un ictus e sono stati trattati con cellule staminali umane modificate. L'immagine sullo schermo, che mostra neuroni (in verde) e altre cellule (in blu) nel cervello di un animale, indica le regioni che gli scienziati hanno analizzato per determinare gli effetti benefici del trattamento.

"Questa ipereccitabilità è stata collegata a problemi di movimento e crisi convulsive, ma non sono state sviluppate terapie per invertirla in modo efficace", afferma Paz, che è anche professore associato presso il Dipartimento di Neurologia presso l'UC San Francisco e membro dell'International Post-Stroke Epilepsy Consortium, che mira ad accelerare le scoperte per prevenire lo sviluppo dell'epilessia dopo l'ictus.

Effetti sorprendenti

Nel nuovo studio, Paz ed i suoi collaboratori hanno testato una terapia con cellule staminali in fase di sviluppo da parte di SanBio. Un mese dopo che i ratti avevano avuto un ictus, gli scienziati hanno iniettato le cellule staminali umane modificate nel cervello degli animali vicino al sito della lesione. Nelle settimane successive, hanno misurato l'attività elettrica nel cervello e hanno anche analizzato singole cellule e molecole.

Hanno scoperto che il trattamento ha invertito l'ipereccitabilità cerebrale nei ratti con ictus, ripristinando l'equilibrio nelle reti neurali. Inoltre, sono aumentate numerose proteine ​​e cellule importanti per la funzione e la riparazione del cervello.

Sebbene meno dell'uno percento delle cellule umane fosse rimasto nel cervello dei ratti dopo una settimana dal trapianto, gli effetti del trapianto furono duraturi.

"Sembra che queste cellule stiano essenzialmente dando il via ai processi di riparazione del cervello", afferma Barbara Klein, PhD, una scienziata principale presso SanBio e prima autrice del nuovo studio. "Questo potrebbe aprire una nuova finestra di opportunità per il recupero del cervello, anche nella fase cronica dopo un ictus".

Il nuovo studio ha scoperto che, anche un mese dopo un ictus, i trattamenti hanno il potenziale di ripristinare la normale attività cerebrale, dando speranza ai pazienti che soffrono di effetti a lungo termine dopo un ictus. Gli scienziati che hanno lavorato allo studio includono (da sinistra a destra): Barbara Klein, Jeanne Paz, Yaisa Andrews-Zwilling, Zuha Warraich e Agnieszka Ciesielska.

Gli scienziati hanno anche analizzato campioni di sangue dei ratti con e senza la terapia con cellule staminali. In questo modo, hanno identificato una specifica combinazione di molecole nel sangue, tra cui molte coinvolte nell'infiammazione e nella salute del cervello, che sono cambiate dopo un ictus ma sono state riportate alla normalità dalla terapia.

"Questi effetti sono stati così sorprendenti che abbiamo ripetuto gli esperimenti più e più volte perché non ci credevamo del tutto", afferma Paz. "È incredibile che si possa iniettare qualcosa di breve durata nel cervello ed avere effetti duraturi, non solo sull'ipereccitabilità cerebrale, ma anche sul resto del corpo".

Modellare i trattamenti futuri

I ricercatori affermano che la lezione più entusiasmante che si può trarre dal nuovo studio è che, anche un mese dopo un ictus, i trattamenti hanno il potenziale di ripristinare la normale eccitabilità del cervello.

"Questo ci dice che potrebbe esserci speranza per i pazienti con lesioni cerebrali croniche che, fino ad ora, non avevano alcuna opzione di trattamento", afferma Agnieszka Ciesielska, PhD, ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Paz a Gladstone, un'altra delle prime autrici dello studio.

Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per dimostrare che la ridotta ipereccitabilità indotta dalle cellule staminali porta in ultima analisi ad una riduzione dei sintomi nei pazienti. Se ciò accade, potrebbero essere sviluppati trattamenti aggiuntivi per calmare i neuroni iperattivi.

Il gruppo spera anche di riuscire a comprendere meglio come esattamente le cellule staminali migliorino le funzioni cerebrali. Se riuscissero a individuare alcune molecole che svolgono ruoli chiave, potrebbero riuscire a sviluppare farmaci a piccole molecole che imitano gli effetti delle cellule staminali.

Le cellule utilizzate nello studio, note come cellule SB623, sono state sviluppate da SanBio per il trattamento di deficit motori neurologici cronici secondari sia a ictus che a trauma cranico. Il trattamento è stato recentemente approvato in Giappone per migliorare la paralisi motoria cronica a seguito di trauma cranico. SanBio sta anche perseguendo l'espansione delle indicazioni e sta cercando l'approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense.

ENGLISH

Stem cell therapy reverses brain hyperexcitability and aids recovery, even a month after stroke.

Every 40 seconds, someone in the United States has a stroke. For survivors of the most common type of stroke, called an ischemic stroke, only about 5 percent fully recover. Most others suffer from long-term problems, including weakness, chronic pain, or epilepsy.

Now, scientists at Gladstone Institutes and the regenerative medicine company SanBio have shown that a cell therapy derived from stem cells can restore normal patterns of brain activity after a stroke. While most stroke treatments must be administered in the immediate hours after a stroke to have a benefit, the cell therapy was effective in rats even when given one month later.

“There are currently no treatments that can be given weeks or months after a stroke to prevent long-term symptoms, so this is incredibly exciting,” says Gladstone Investigator Jeanne Paz, PhD, who led the new study published in Molecular Therapy. “Our findings suggest that this timepoint is not too late to intervene and make a difference.”

A team of scientists at Gladstone and SanBio are the first to detail the effects of a stem cell therapy on brain activity after stroke. Left to right: Jeanne Paz, Barbara Klein, Agnieszka Ciesielska, Yaisa Andrews-Zwilling, and Zuha Warraich.

The modified stem cells used in the study have been in clinical development for more than a decade to treat stroke and traumatic brain injuries. Clinical trials had already indicated that, in some patients, the stem cells could help people regain control of their arms and legs. However, scientists were unsure what changes in the brain contributed to these improvements in symptoms.

The new study is the first to detail the effects of the stem cells on brain activity. The work could lead to improvements to stem cell therapy and contribute to the development of other treatments with similar impacts on the brain.

Targeting Brain Hyperexcitability

An ischemic stroke occurs when blood flow to part of the brain is blocked, usually due to a blood clot or narrowing of blood vessels. This deprives brain cells of oxygen and nutrients, causing some cells to die and others to change their activities.

Paz has long studied the brain changes that result from strokes and lead to long-term problems such as epilepsy. She and others have found that cells in damaged brain regions can become overly active or hyperexcitable, sending out signals that are too strong or too frequent to other brain regions.

The scientists studied rats after they had a stroke and were treated with modified human stem cells. The image on the screen—showing neurons (green) and other cells (blue) in an animal’s brain—indicates the regions that scientists analyzed to determine the beneficial effects of the treatment.

“This hyperexcitability has been linked to movement problems and seizures, but no therapies have been developed to effectively reverse it,” says Paz, who is also an associate professor in the Department of Neurology at UC San Francisco and a member of the International Post-Stroke Epilepsy Consortium, which aims to accelerate discoveries to prevent the development of epilepsy after stroke.

Striking Effects

In the new study, Paz and her collaborators tested a stem cell therapy under development by SanBio. One month after rats had a stroke, the scientists injected the modified human stem cells into the animals’ brains near the site of injury. In the following weeks, they measured electrical activity in the brains and also analyzed individual cells and molecules.

They found that the treatment reversed brain hyperexcitability in rats with strokes, restoring balance in neural networks. In addition, a number of proteins and cells that are important for brain function and repair were increased.

While fewer than one percent of the human cells remained in the rats’ brains after a week following the transplant—the effects of the transplants were long-lasting.

“It seems these cells are essentially jump-starting the brain’s own repair processes,” says Barbara Klein, PhD, a principal scientist at SanBio and first author of the new study. “This may open a new window of opportunity for the brain to recover, even in the chronic phase after a stroke.”

The new study uncovered that, even one month after a stroke, treatments have the potential to restore normal activity in the brain, giving hope to patients suffering long term-effects after a stroke. The scientists who worked on the study include (left to right): Barbara Klein, Jeanne Paz, Yaisa Andrews-Zwilling, Zuha Warraich, and Agnieszka Ciesielska.

The scientists also analyzed blood samples from the rats with and without the stem cell therapy. Through this, they identified a specific combination of molecules in the blood—including many involved in inflammation and brain health—that changed after a stroke but were restored to normal by the therapy.

“These effects were so striking that we repeated the experiments over and over because we didn’t quite believe them,” says Paz. “It’s incredible that you can inject something short-lived into the brain and have lasting effects—not only on brain hyperexcitability, but also in the rest of the body.”

Shaping Future Treatments

The researchers say that the most exciting lesson from the new study is that, even one month after a stroke, treatments have the potential to restore normal excitability in the brain.

“This tells us there may be hope for chronic brain injury patients who, until now, did not have any treatment options,” says Agnieszka Ciesielska, PhD, a postdoctoral researcher in Paz’s lab at Gladstone, who is another first author on the study.

However, more work is needed to prove that the diminished hyperexcitability induced by the stem cells ultimately leads to reduced symptoms in patients. If it does, additional treatments could be developed to calm overactive neurons.

The team also hopes to eventually gain a better understanding of how exactly the stem cells improve brain functions. If they can pinpoint a few molecules that play key roles, they may be able to develop small-molecule drugs that mimic the effects of the stem cells.

The cells used in the study, known as SB623 cells, have been developed by SanBio for the treatment of chronic neurological motor deficits secondary to both stroke and traumatic brain injury. The treatment was recently approved in Japan for improving chronic motor paralysis following traumatic brain injury. SanBio is also pursuing indication expansion and seeking approval from the US Food and Drug Administration.

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/stem-cell-therapy-restores-normal-patterns-of-brain-activity-after-stroke-395156