Nuovo vaccino contro la tubercolosi più sicuro con BCG “Kill Switch” protegge topi e scimmie / New, Safer, TB Vaccine with BCG “Kill Switch” Protects Mice and Monkeys
Nuovo vaccino contro la tubercolosi più sicuro con BCG “Kill Switch” protegge topi e scimmie / New, Safer, TB Vaccine with BCG “Kill Switch” Protects Mice and Monkeys
I ricercatori guidati da un gruppo della Pitt University, in collaborazione con scienziati della Cornell University, hanno sviluppato un vaccino autodistruttivo contro il Bacillus Calmette-Guérin (BCG), somministrabile per via endovenosa (iv), che nei test preclinici ha fornito ulteriore sicurezza e protezione contro la tubercolosi (TB) causata dal Mycobacterium tuberculosis (Mtb) nei macachi.
Il meccanismo di sicurezza integrato, un “kill switch” BCG, nel ceppo vivo ed attenuato di Mycobacterium bovis evita la possibilità di autoinfezione accidentale con i micobatteri indeboliti, il che, secondo gli sviluppatori, offre un modo sicuro ed efficace per combattere la tubercolosi.
"Sebbene l'idea della vaccinazione endovenosa con un vaccino vivo possa sembrare spaventosa, è stata molto efficace nei nostri studi precedenti su primati non umani", ha affermato JoAnne Flynn, PhD, professoressa emerita e presidente di microbiologia e genetica molecolare a Pitt. "Qui, ci siamo concentrati sull'aspetto della sicurezza della vaccinazione endovenosa ed abbiamo utilizzato un ceppo di micobatteri che si autodistrugge una volta somministrato agli animali. Con nostra sorpresa, è stato uguale o leggermente migliore del normale vaccino contro la tubercolosi nel proteggere le scimmie dall'infezione, fornendo immunità sterilizzante in quasi tutti gli animali".
Flynn è l'autore principale dell'articolo pubblicato dal team su Nature Microbiology, intitolato " Un ceppo BCG kill switch protegge dal Mycobacterium tuberculosis nei topi e nei primati non umani con maggiore sicurezza e immunogenicità ". Nel loro articolo, i ricercatori hanno concluso: "L'uso di un ceppo BCG auto-uccidente può aumentare la sicurezza delle strategie di vaccinazione BCG ev mantenendo al contempo una notevole efficacia protettiva".
Un rapporto dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2024 ha suggerito che la TB rappresenta la principale malattia infettiva mortale al mondo, ma nonostante l'attuale onere globale per la salute pubblica della malattia, mancano strategie di protezione sicure ed efficaci contro l'infezione, hanno suggerito gli autori. Il vaccino BCG, che prende il nome dai suoi sviluppatori, contiene micobatteri inattivati che infettano il bestiame e rimane l'unica strategia di vaccinazione contro l'infezione negli esseri umani. Iniettato nella pelle, fornisce solo una protezione parziale contro la TB nei bambini piccoli e nessuna protezione negli adulti.
"Il BCG è stato probabilmente somministrato a più esseri umani di qualsiasi altro vaccino ed è generalmente sicuro", ha scritto il gruèèp. "Il BCG protegge i bambini dalla tubercolosi disseminata e dalla meningite tubercolare, ma è solo parzialmente protettivo dalla tubercolosi polmonare". E sebbene rare, le complicazioni della vaccinazione con BCG sono "... una causa comune di morte nei bambini immunodepressi".
Per sviluppare un approccio vaccinale più efficace a livello universale, Flynn ha collaborato con i colleghi della Cornell University. Il precedente lavoro di Flynn con i collaboratori dei National Institutes of Health aveva dimostrato una riduzione di 100.000 volte del carico batterico nei polmoni dei macachi primati non umani (NHP) a cui era stato somministrato il vaccino BCG per via endovenosa, rispetto alla via intradermica standard. In quello studio, nove animali su 10 non mostravano alcuna infiammazione nei polmoni. "In genere, il BCG viene somministrato tramite iniezione intradermica, ma studi su primati non umani (NHP) hanno rivelato che la somministrazione endovenosa (iv) ad alto dosaggio o l'instillazione endobronchiale determinano un'eccellente protezione contro M. tuberculosis (Mtb)", ha continuato il gruppo.
Per migliorare la sicurezza della somministrazione endovenosa di BCG, nello studio appena riportato i ricercatori hanno progettato due meccanismi integrati che istruiscono le particelle di BCG a lisarsi od in seguito all'esposizione all'antibiotico doxiciclina o quando si interrompe il trattamento cronico con doxiciclina. "Abbiamo cercato di costruire un ceppo di BCG che può essere ucciso aggiungendo o rimuovendo una piccola molecola, come una tetraciclina, e che sarebbe più sicuro del BCG in modo da poter essere utilizzato con approcci di somministrazione non convenzionali e dosaggio aumentato", hanno scritto.
Gli esperimenti sui topi hanno dimostrato che il vaccino BCG contenente questo doppio interruttore di sicurezza proteggeva gli animali dalla TB in modo paragonabile ad una vaccinazione BCG standard (wild type; WT), ma aveva il vantaggio aggiuntivo di un'eliminazione più rapida e di una maggiore sicurezza, anche per i topi immunodepressi. "Il BCG modificato ha suscitato risposte immunitarie simili e ha fornito una protezione simile contro la sfida Mtb come il BCG wild-type nei topi", hanno scritto gli investigatori.
Nelle scimmie macaco, il vaccino BCG autodistruttivo aggiornato ha causato una risposta immunitaria ancora più forte ed una migliore protezione contro la tubercolosi rispetto a un'iniezione di BCG standard somministrata per via endovenosa. Nessuna delle scimmie che ha ricevuto il vaccino BCG modificato ha avuto un livello rilevabile di infiammazione polmonare otto settimane dopo essere stata infettata da Mycobacterium tuberculosis vivo. Inoltre, sei scimmie su otto non hanno avuto tracce di M. tuberculosis vivo recuperabile rispetto a due scimmie su otto che hanno ricevuto il BCG standard per via endovenosa. "I nostri dati indicano che questo ceppo di BCG 'kill-switch' induce maggiori risposte delle cellule T CD4 nei polmoni e può fornire una protezione ancora più robusta rispetto al BCG WT nei macachi", hanno inoltre osservato gli investigatori. L'immunità sterilizzante si è verificata in 6 su 8 macachi rispetto a 2 su 8 macachi immunizzati con BCG di tipo selvatico. Pertanto, un ceppo di BCG 'kill-switch' fornisce ulteriore sicurezza e una solida protezione contro l'infezione da Mtb".
Flynn ha aggiunto: "La forma attenuata viva dei micobatteri non ha bisogno di essere viva per molto tempo per fornire una protezione eccezionale e con questo ceppo, non c'è sostanzialmente alcuna possibilità di un'infezione derivata dal vaccino, anche in un ospite immunodepresso".
Nonostante le ulteriori sfide poste dai test clinici necessari per estendere l'uso del vaccino BCG aggiornato agli esseri umani, i ricercatori sono ottimisti.
"Ci auguriamo che questo ceppo BCG 'kill switch' possa limitare i problemi di sicurezza legati alla somministrazione del vaccino per via endovenosa e fornire un'opzione per una via di vaccinazione più sicura ed efficace per gli individui immunodepressi", ha affermato Flynn.
ENGLISH
Mouse experiments showed that the BCG vaccine containing this dual safety switch protected the animals against TB comparable to a standard (wild type; WT) BCG vaccination, but had the added benefit of faster elimination and safety, even for mice that were immunocompromised. “Modified BCG elicited similar immune responses and provided similar protection against Mtb challenge as wild-type BCG in mice,” the investigators wrote.
In macaque monkeys, the updated self-destructing BCG vaccine caused an even stronger immune response and better protection against TB than a standard intravenously administered BCG injection. None of the monkeys that received the modified BCG vaccine had any detectable level of lung inflammation eight weeks after being infected with live Mycobacterium tuberculosis. In addition, six out of eight monkeys had no traces of recoverable live M. tuberculosis compared to two out of eight monkeys that received the standard BCG intravenously. “Our data indicate that this ‘kill-switch’ BCG strain induces greater CD4 T-cell responses in lungs and may provide even more robust protection than WT BCG in macaques,” the investigators further noted. Sterilizing immunity occurred in 6 of 8 macaques compared with 2 of 8 wild-type BCG-immunized macaques. Thus, a ‘kill-switch’ BCG strain provides additional safety and robust protection against Mtb infection.”
“Although the idea of intravenous vaccination with a live vaccine may sound scary, it was very effective in our previous studies in non-human primates,” stated JoAnne Flynn, PhD, distinguished professor and chair of microbiology and molecular genetics at Pitt. “Here, we focused on the safety aspect of IV vaccination and used a strain of mycobacteria that kills itself once administered to the animals. To our surprise, it was equal or slightly better than the regular TB vaccine in protecting monkeys against infection, providing sterilizing immunity in almost all animals.”
Flynn is senior author of the team’s published paper in Nature Microbiology, titled, “A BCG kill switch strain protects against Mycobacterium tuberculosis in mice and non-human primates with improved safety and immunogenicity.” In their paper, the researchers concluded: “Using a self-killing BCG strain may increase the safety of i.v. BCG vaccination strategies while maintaining remarkable protective efficacy.”
A 2024 World Health Organization report suggested that TB represents the world’s leading infectious disease killer, but despite the ongoing global public health burden of the disease, safe and effective protection strategies against the infection are lacking, the authors suggested. BCG vaccine—named for its developers—contains inactivated mycobacteria that infect cattle and remains the only vaccination strategy against the infection in humans. Injected into the skin, it provides only partial protection against TB in young children and no protection in adults.
“BCG has probably been administered to more humans than any other vaccine and is generally safe,” the team wrote. “BCG protects children against disseminated TB and TB meningitis but is only partially protective against pulmonary TB.” And while rare, complications from BCG vaccination is “… a common cause of death in immunocompromised children.”
To develop a more universally effective vaccination approach, Flynn partnered with colleagues at Cornell University. Flynn’s earlier work with collaborators at the National Institutes of Health had demonstrated a 100,000-fold reduction in bacterial burden in the lungs of non-human primate (NHP) macaque monkeys given the BCG vaccine intravenously, compared with the standard intradermal route. In that study, nine out of 10 animals showed no inflammation in their lungs. “Typically, BCG is delivered by intradermal injection, but studies in non-human primates (NHPs) revealed that high-dose intravenous (i.v.) administration or endobronchial instillation result in excellent protection against M. tuberculosis (Mtb),” the team continued.
To improve the safety of iv. BCG delivery, in the newly reported study the researchers engineered two built-in mechanisms that instruct the BCG particles to lyse either upon exposure to the antibiotic doxycycline, or when chronic doxycycline treatment is stopped. “We sought to construct a BCG strain that can be killed by addition or removal of a small molecule, such as a tetracycline, and would be safer than BCG so that it could be used with non-conventional delivery approaches and increased dosage,” they wrote.
Mouse experiments showed that the BCG vaccine containing this dual safety switch protected the animals against TB comparable to a standard (wild type; WT) BCG vaccination, but had the added benefit of faster elimination and safety, even for mice that were immunocompromised. “Modified BCG elicited similar immune responses and provided similar protection against Mtb challenge as wild-type BCG in mice,” the investigators wrote.
In macaque monkeys, the updated self-destructing BCG vaccine caused an even stronger immune response and better protection against TB than a standard intravenously administered BCG injection. None of the monkeys that received the modified BCG vaccine had any detectable level of lung inflammation eight weeks after being infected with live Mycobacterium tuberculosis. In addition, six out of eight monkeys had no traces of recoverable live M. tuberculosis compared to two out of eight monkeys that received the standard BCG intravenously. “Our data indicate that this ‘kill-switch’ BCG strain induces greater CD4 T-cell responses in lungs and may provide even more robust protection than WT BCG in macaques,” the investigators further noted. Sterilizing immunity occurred in 6 of 8 macaques compared with 2 of 8 wild-type BCG-immunized macaques. Thus, a ‘kill-switch’ BCG strain provides additional safety and robust protection against Mtb infection.”
Flynn added, “The live-attenuated form of the mycobacteria does not need to be alive for very long to provide outstanding protection and with this strain, there is essentially no chance for a vaccine-derived infection, even in an immunocompromised host.”
Despite the additional challenges of clinical testing required for expanding the use of the updated BCG vaccine in humans, researchers are optimistic.
“We hope that this ‘kill switch’ BCG strain could limit safety concerns over intravenous vaccine administration and provide an option for a safer and more effective vaccination route for individuals who are immunocompromised,” Flynn said.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/new-safer-tb-vaccine-with-bcg-kill-switch-protects-mice-and-monkeys/
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