Uno studio fornisce una comprensione più chiara di come funziona il “farmaco miracoloso” Metformina / Study Gives Clearer Understanding of How “Wonder Drug” Metformin Works
Uno studio fornisce una comprensione più chiara di come funziona il “farmaco miracoloso” Metformina / Study Gives Clearer Understanding of How “Wonder Drug” Metformin Works
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Finora gli scienziati non sono riusciti a determinare esattamente come la metformina agisca per abbassare i livelli di zucchero nel sangue.
Milioni di persone assumono metformina, un farmaco per il diabete di tipo 2 che abbassa la glicemia. È stato anche dimostrato che il "farmaco miracoloso" rallenta la crescita del cancro, migliora gli esiti del COVID e riduce l'infiammazione. Ma finora, gli scienziati non sono stati in grado di determinare esattamente come funziona il farmaco.
Un nuovo studio della Northwestern Medicine ha fornito prove dirette sui topi che il farmaco riduce in modo reversibile l'apporto energetico delle cellule interferendo con i mitocondri, spesso definiti la "centrale energetica" delle cellule, per abbassare i livelli di glucosio.
Più specificamente, la metformina blocca una parte specifica del macchinario di produzione di energia della cellula, chiamato complesso mitocondriale I. In questo modo, il farmaco può colpire le cellule che potrebbero contribuire alla progressione della malattia senza causare danni significativi alle cellule normali e sane.
Lo studio è stato pubblicato il 18 dicembre sulla rivista Science Advances.
"Questa ricerca ci fornisce una comprensione più chiara di come funziona la metformina", ha affermato l'autore corrispondente Navdeep Chandel, David W. Cugell, MD, professore di medicina (polmonologia e terapia intensiva), ricercatore presso la Chan Zuckerberg Initiative e professore di biochimica e genetica molecolare presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine. Il primo autore dello studio è Colleen Reczek, professore associato di ricerca in medicina (polmonologia e terapia intensiva) presso la Feinberg.
"Questa ricerca fa progredire significativamente la nostra comprensione del meccanismo d'azione della metformina", ha affermato Chandel. "Mentre milioni di persone assumono metformina, comprenderne l'esatto meccanismo è sempre stato un mistero. Questo studio aiuta a spiegare che la metformina abbassa la glicemia interferendo con i mitocondri nelle cellule".
La metformina è usata come trattamento per il diabete da oltre 60 anni. Il farmaco relativamente poco costoso, che deriva da composti della pianta di lillà francese, è la prima linea di difesa per molti pazienti con diabete di tipo 2 in tutto il mondo, ha detto Chandel. Negli Stati Uniti, alcuni pazienti lo assumono insieme ad altri farmaci come i nuovi farmaci per il diabete e per la perdita di peso, semaglutidi come Ozempic o Mounjaro.
Gli scienziati hanno molte teorie sugli effetti della metformina sulle cellule, ma spesso si basano su ricerche svolte in campi diversi e hanno fornito solo prove indirette a sostegno delle ipotesi, ha affermato Chandel.
"Ogni anno c'è un nuovo meccanismo, un nuovo bersaglio della metformina, e negli anni successivi le persone ne discutono e non raggiungono un consenso", ha affermato Chandel, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensives Cancer Center della Northwestern University.
Poiché la metformina necessita di un trasportatore per accedere all'interno delle cellule, dove vivono i mitocondri, colpisce solo una manciata di tipi di cellule, principalmente nell'intestino, nel fegato e nei reni. Per testare il ruolo del complesso mitocondriale I nella riduzione del glucosio, Reczek ha creato topi geneticamente modificati per esprimere un enzima del lievito (NDI1) che imita il complesso mitocondriale I ma è resistente all'inibizione della metformina.
Hanno confrontato i livelli di glucosio nel sangue nei topi con e senza metformina e con o senza la proteina NDI1 espressa dal lievito. I livelli di glucosio nei topi di controllo si sono abbassati dopo la somministrazione di metformina. Al contrario, i topi che esprimevano NDI1 hanno migliorato la riduzione dei livelli di glucosio da parte della metformina, indicando che la metformina prende di mira il complesso mitocondriale I per ridurre i livelli di glucosio.
"I topi che esprimono NDI1 non erano completamente resistenti ai suoi effetti ipoglicemizzanti, il che suggerisce che la metformina potrebbe anche colpire altri percorsi in una certa misura, ma sono necessarie ulteriori ricerche", ha affermato Chandel.
In precedenza, il gruppo di Chandel aveva utilizzato NDI1 per dimostrare che gli effetti antitumorali della metformina nelle cellule che esprimono il trasportatore per la metformina erano dovuti anche all'inibizione del complesso mitocondriale I nelle cellule tumorali.
Inoltre, uno dei coautori dello studio attuale, il dott. Scott Budinger, primario di terapia intensiva e polmonare presso il dipartimento di medicina del Feinberg, ha precedentemente dimostrato con Chandel che la metformina può ridurre l'infiammazione indotta dall'inquinamento nei topi interferendo con il complesso mitocondriale I.
"Riteniamo che i diversi effetti della metformina sull'abbassamento dei livelli di glucosio, sulla riduzione dell'infiammazione e sui suoi potenziali effetti antitumorali potrebbero, in parte, essere spiegati dall'inibizione del complesso mitocondriale I", ha affermato Chandel. "Alla fine, altri dovranno corroborare la nostra idea dell'inibizione del complesso mitocondriale I come meccanismo unificante per spiegare come la metformina potrebbe migliorare la durata della salute negli esseri umani".
ENGLISH
Until now, scientists have been unable to determine exactly how metformin works to lower blood sugar.
Millions of people take metformin, a Type 2 diabetes medication that lowers blood sugar. The “wonder drug” has also been shown to slow cancer growth, improve COVID outcomes and reduce inflammation. But until now, scientists have been unable to determine how, exactly, the drug works.
A new Northwestern Medicine study has provided direct evidence in mice that the drug reversibly cuts the cell’s energy supply by interfering with mitochondria, often referred to as the cell’s “powerhouse,” to lower glucose levels.
More specifically, metformin blocks a specific part of the cell's energy-making machinery called mitochondrial complex I. In doing so, the drug can target cells that may be contributing to disease progression without causing significant harm to normal, healthy cells.
The study was published Dec. 18 in the journal Science Advances.
“This research gives us a clearer understanding of how metformin works,” said corresponding author Navdeep Chandel, the David W. Cugell, MD, Professor of Medicine (Pulmonology and Critical Care), investigator with the Chan Zuckerberg Initiative and a professor of biochemistry and molecular genetics at Northwestern University Feinberg School of Medicine. The study’s first author is Colleen Reczek, research assistant professor of medicine (pulmonary and critical care medicine) at Feinberg.
“This research significantly advances our understanding of metformin’s mechanism of action,” Chandel said. “While millions of people take metformin, understanding its exact mechanism has been a mystery. This study helps explain that metformin lowers blood sugar by interfering with mitochondria in cells.”
Metformin has been used as a diabetes treatment for more than 60 years. The relatively inexpensive medication, which derives from compounds in the French lilac plant, is the first line of defense for many patients with Type 2 diabetes worldwide, Chandel said. In the U.S., some patients take it alongside other medications like new diabetes and weight-loss drugs — semaglutides such as Ozempic or Mounjaro.
Scientists have many theories about metformin’s effect on cells, but the theories are often grounded in research from distinct fields and have provided only indirect evidence to back hypotheses, Chandel said.
“Every year there's a new mechanism, a new target of metformin, and the next few years people debate those and don't come to a consensus,” said Chandel, who also is a member of the Robert H. Lurie Comprehensives Cancer Center of Northwestern University.
Because metformin requires a transporter to access the interior of cells — where mitochondria live — it affects only a handful of cell types, mostly in the gut, liver and kidney. To test mitochondrial complex I’s role in glucose reduction, Reczek created mice genetically engineered to express a yeast enzyme (NDI1) that mimics mitochondrial complex I but is resistant to metformin inhibition.
They compared blood glucose levels in mice with and without metformin, and with or without the expressed yeast NDI1 protein. Glucose levels in the control mice lowered upon metformin administration. By contrast, NDI1-expressing mice ameliorated metformin reduction in glucose levels, indicating that metformin targets mitochondrial complex I to reduce glucose levels.
“The NDI1-expressing mice were not completely resistant to its glucose-lowering effects, suggesting metformin may also target other pathways to some extent, but more research is needed,” Chandel said.
Previously, the Chandel group had used NDI1 to demonstrate that metformin anti-cancer effects in cells that express the transporter for metformin were also due to inhibition of mitochondrial complex I in cancer cells.
Moreover, one of the co-authors of the current study, Dr. Scott Budinger, chief of pulmonary and critical care in the department of medicine at Feinberg, has previously shown with Chandel that metformin can decrease pollution-induced inflammation in mice by interfering with mitochondrial complex I.
“We think that the diverse effects metformin has on lowering glucose levels, decreasing inflammation and its potential anti-cancer effects could, in part, be explained by inhibiting mitochondrial complex I,” Chandel said. “Eventually, others will have to corroborate our idea of mitochondrial complex I inhibition as a unifying mechanism to explain how metformin could improve healthspan in humans.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/study-gives-clearer-understanding-of-how-wonder-drug-metformin-works-394450
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