L'invecchiamento del cervello potrebbe essere scritto nello zucchero, non solo nel DNA / Brain Aging May Be Written in Sugar, Not Just DNA
L'invecchiamento del cervello potrebbe essere scritto nello zucchero, non solo nel DNA / Brain Aging May Be Written in Sugar, Not Just DNA
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
E se un pezzo cruciale del puzzle dell'invecchiamento cerebrale fosse nascosto in bella vista? Mentre la neuroscienza si è a lungo concentrata su proteine e DNA, un gruppo di ricercatori di Stanford ha osato spostare lo sguardo sugli zuccheri, in particolare sulle complesse catene di zuccheri che ricoprono tutte le nostre cellule come una cotta di maglia.
La loro ricerca ha rivelato come i cambiamenti in questa corazza zuccherina sulle cellule in prima linea del cervello potrebbero rivelarsi fondamentali per comprendere il declino cognitivo e malattie come l'Alzheimer.
"È come atterrare su un nuovo pianeta", afferma il premio Nobel Carolyn Bertozzi, professoressa di chimica e Baker Family Director di Sarafan ChEM-H, la cui ricerca rivoluzionaria sugli zuccheri di superficie cellulare e sui loro ruoli biologici ha gettato le basi per questo studio interdisciplinare. "Stiamo uscendo per la prima volta e stiamo cercando di dare un senso a ciò che c'è là fuori".
Al centro di questa scoperta c'è Sophia Shi, una Stanford Bio-X Graduate Fellow, la cui ricerca di dottorato unisce i laboratori di Bertozzi e del neuroscienziato Tony Wyss-Coray, professore di neurologia e scienze neurologiche e direttore della Phil and Penny Knight Initiative for Brain Resilience presso il Wu Tsai Neurosciences Institute.
In uno studio sui topi anziani, Shi ha scoperto sorprendenti cambiamenti legati all'età nel rivestimento zuccherino, chiamato glicocalice, delle cellule che formano la barriera emato-encefalica, una struttura che protegge il cervello filtrando le sostanze nocive ma consentendo l'ingresso di nutrienti essenziali.
"Il glicocalice è come una foresta", spiega Shi. "Nei cervelli giovani e sani, questa foresta è rigogliosa e fiorente. Ma nei cervelli più vecchi, diventa rada, irregolare e degradata".
Questi cambiamenti del glicocalice legati all'età indeboliscono la barriera ematoencefalica, ha scoperto Shi. Man mano che la barriera diventa permeabile con l'età, molecole dannose possono infiltrarsi nel cervello, alimentando potenzialmente infiammazione, declino cognitivo e malattie neurodegenerative.
"Questo lavoro getta le basi per un nuovo campo di indagine su come il cervello che invecchia perde la sua resilienza", afferma Wyss-Coray, professore di neurologia DH Chen II.
Lo studio , pubblicato online su Nature il 26 febbraio, è stato supervisionato congiuntamente da Bertozzi e Wyss-Coray, con Shi come autore principale.
Declino e resilienza della barriera ematoencefalica
Mentre il laboratorio di Wyss-Coray ha studiato ampiamente l'impatto dell'invecchiamento sulla barriera ematoencefalica, il progetto di Shi è stato il primo a studiare come l'età influisce sulla sua armatura zuccherina, il glicocalice. I risultati sono stati sorprendenti: nei topi più anziani, le proteine a forma di scovolino, ricoperte di zucchero, chiamate mucine, un componente chiave del glicocalice, erano significativamente ridotte. Questo assottigliamento del glicocalice era correlato ad una maggiore permeabilità della barriera ematoencefalica ed ad una maggiore neuroinfiammazione.
Quando il gruppo ha reintrodotto quelle mucine critiche nei topi anziani, ripristinando un glicocalice più “giovane”, hanno migliorato l’integrità della barriera emato-encefalica, ridotto la neuroinfiammazione e migliorato in modo misurabile la funzione cognitiva.
"Modulare i glicani ha un effetto importante sul cervello, sia negativamente durante l'invecchiamento, quando questi zuccheri vengono persi, sia positivamente, quando vengono ripristinati", afferma Shi. "Questo apre una strada completamente nuova per il trattamento dell'invecchiamento cerebrale e delle malattie correlate".
Bertozzi sottolinea l'importanza della scoperta: "La biologia consiste spesso nel guardare nel posto giusto. Questo enorme cambiamento strutturale nel glicocalice si nascondeva in bella vista perché nessuno aveva pensato di guardarlo prima, o aveva gli strumenti per farlo".
Il lavoro di Shi solleva anche nuove domande. Mentre il glicocalice è tradizionalmente visto come una barriera passiva che impedisce alle sostanze nocive di entrare nelle cellule, i suoi zuccheri potrebbero svolgere un ruolo più attivo nel cervello e nel suo invecchiamento.
Gli scienziati spesso guardano agli acidi nucleici edalle proteine per capire come i processi biologici siano controllati con precisione, ma potrebbero non aver notato i ruoli che svolgono le molecole di zucchero, spiega Bertozzi. "Il glicoma aggiunge uno strato di complessità che consente ai sistemi biologici di raggiungere una straordinaria messa a punto". Ciò è particolarmente vero nel cervello, dove molte molecole di zucchero sono espresse in modo unico. Tuttavia, fino ad ora, i loro ruoli nell'invecchiamento e nelle malattie del cervello sono rimasti in gran parte inesplorati, aggiunge.
La duplice competenza di Shi in chimica e biologia le ha permesso di affrontare un problema che nessuno dei due laboratori avrebbe potuto risolvere da solo. Questo studio ha anche riunito i due istituti interdisciplinari che condividono lo Stanford ChEM-H / Neurosciences Research Complex: Sarafan ChEM-H e la Knight Initiative for Brain Resilience presso il Wu Tsai Neurosciences Institute .
Lo scudo di zucchero del cervello e le malattie
Rimangono molte domande sul glicocalice: cosa determina il suo declino con l'età e cambiamenti simili si verificano negli esseri umani? "È difficile studiare il cervello umano", nota Bertozzi, "ma capire se meccanismi simili sono in gioco negli esseri umani sarà fondamentale per tradurre queste scoperte in terapie".
Lo studio offre anche nuove opportunità per affrontare malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, un interesse particolare per Shi. Identificando i percorsi molecolari alla base dei cambiamenti del glicocalice, il gruppo spera di scoprire bersagli terapeutici che potrebbero rallentare od addirittura invertire la progressione della malattia. Shi, che presto istituirà il suo laboratorio presso il Rowland Institute di Harvard, ha in programma di espandere questa ricerca per comprendere meglio i ruoli dei glicani nella neurodegenerazione ed esplorare il loro potenziale per lo sviluppo di nuovi trattamenti.
Oltre all'invecchiamento ed alla neurodegenerazione, i risultati hanno implicazioni significative per l'efficace somministrazione di farmaci al cervello. La barriera ematoencefalica è notoriamente difficile da penetrare, il che rende difficile il trattamento di molte malattie neurologiche. Comprendendo il ruolo del glicocalice, gli scienziati potrebbero scoprire modi migliori per far arrivare i farmaci al cervello, offrendo speranza per condizioni che vanno dalla sclerosi multipla al cancro al cervello.
Per ora, questo lavoro rappresenta un primo passo in un nuovo campo. Come dice Shi, "Sono emozionato di svelare i segreti del glicocalice nell'invecchiamento cerebrale e nella neurodegenerazione e scoprire come possiamo sfruttare il suo potenziale per migliorare la salute del cervello".
ENGLISH
Researchers uncover how sugar molecules on brain cells change with age, weakening the blood-brain barrier.
What if a critical piece of the puzzle of brain aging has been hiding in plain sight? While neuroscience has long focused on proteins and DNA, a team of Stanford researchers dared to shift their gaze to sugars – specifically the complex sugar chains that cover all our cells like chain mail.
Their investigation revealed how changes in this sugary armor on the brain’s frontline cells could be key to understanding cognitive decline and diseases like Alzheimer’s.
“This is like landing on a new planet,” says Nobel laureate Carolyn Bertozzi, professor of chemistry and Baker Family Director of Sarafan ChEM-H, whose groundbreaking research on cell surface sugars and their biological roles laid the groundwork for this interdisciplinary study. “We’re stepping outside for the first time and trying to make sense of what’s out there.”
At the center of this discovery is Sophia Shi, a Stanford Bio-X Graduate Fellow, whose doctoral research bridges the labs of Bertozzi and neuroscientist Tony Wyss-Coray, professor of neurology and neurological sciences and the Director of the Phil and Penny Knight Initiative for Brain Resilience at the Wu Tsai Neurosciences Institute.
In a study in aging mice, Shi has uncovered striking age-related changes in the sugary coating – called the glycocalyx – on cells that form the blood-brain barrier, a structure that protects the brain by filtering out harmful substances while allowing in essential nutrients.
“The glycocalyx is like a forest,” Shi explains. “In young, healthy brains, this forest is lush and thriving. But in older brains, it becomes sparse, patchy, and degraded.”
These age-related changes to the glycocalyx weaken the blood-brain barrier, Shi found. As the barrier becomes leaky with age, harmful molecules can infiltrate the brain, potentially fueling inflammation, cognitive decline, and neurodegenerative diseases.
“This work lays the foundation for a new field of inquiry into how the aging brain loses its resilience,” says Wyss-Coray, the D.H. Chen Professor II of Neurology.
The study, published online in Nature on Feb. 26, was jointly supervised by Bertozzi and Wyss-Coray, with Shi as lead author.
Decline and resilience in the blood-brain barrier
While Wyss-Coray’s lab has extensively studied how aging impacts the blood-brain barrier, Shi’s project was the first to investigate how age affects its sugary armor – the glycocalyx. The results were striking: In older mice, bottlebrush-shaped, sugar-coated proteins called mucins, a key component of the glycocalyx, were significantly reduced. This thinning of the glycocalyx correlated with increased permeability of the blood-brain barrier and heightened neuroinflammation.
When the team reintroduced those critical mucins in aged mice, restoring a more “youthful” glycocalyx, they improved the integrity of the blood-brain barrier, reduced neuroinflammation, and measurably improved cognitive function.
“Modulating glycans has a major effect on the brain – both negatively in aging, when these sugars are lost, and positively, when they are restored,” Shi says. “This opens an entirely new avenue for treating brain aging and related diseases.”
Bertozzi underscores the significance of the discovery: “Biology is often about looking in the right place. This huge structural change in the glycocalyx was hiding in plain sight because no one had thought to look at it before, or had the tools to do so.”
Shi’s work also raises new questions. While the glycocalyx is traditionally viewed as a passive barrier that blocks harmful substances from entering cells, its sugars may play a more active role in the brain and how it ages.
Scientists often look to nucleic acids and proteins to understand how biological processes are precisely controlled, but they may be missing the roles that sugar molecules play, Bertozzi explains. “The glycome adds a layer of complexity that allows biological systems to achieve extraordinary fine-tuning.” This is particularly true in the brain, where many sugar molecules are uniquely expressed. Yet, until now, their roles in brain aging and disease have remained largely unexplored, she adds.
Shi’s dual expertise in chemistry and biology enabled her to tackle a problem that neither lab could have solved alone. This study also brought together the two interdisciplinary institutes that share the Stanford ChEM-H / Neurosciences Research Complex: Sarafan ChEM-H and the Knight Initiative for Brain Resilience at the Wu Tsai Neurosciences Institute.
The brain’s sugar shield and disease
Many questions remain about the glycocalyx – what drives its decline with age, and do similar changes occur in humans? “It’s hard to study human brains,” Bertozzi notes, “but understanding whether similar mechanisms are at play in humans will be crucial for translating these discoveries into therapies.”
The study also offers new opportunities to tackle neurodegenerative diseases like Alzheimer’s, a particular interest for Shi. By identifying the molecular pathways behind glycocalyx changes, the team hopes to uncover therapeutic targets that could slow or even reverse disease progression. Shi, who will soon establish her own lab at the Rowland Institute at Harvard, plans to expand this research to better understand glycans’ roles in neurodegeneration and explore their potential for developing new treatments.
Beyond aging and neurodegeneration, the findings have significant implications for effectively delivering drugs to the brain. The blood-brain barrier is notoriously difficult to penetrate, making it challenging to treat many neurological diseases. By understanding the role of the glycocalyx, scientists may discover better ways to get medicines into the brain, offering hope for conditions ranging from multiple sclerosis to brain cancer.
For now, this work represents a first step into a new field. As Shi puts it, “I’m excited to unlock the secrets of the glycocalyx in brain aging and neurodegeneration and discover how we can harness its potential to improve brain health.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/proteomics/news/brain-aging-may-be-written-in-sugar-not-just-dna-396592
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