Perché il cancro al cervello è così resistente all'immunoterapia? / Why Is Brain Cancer So Resistant to Immunotherapy?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I tumori cerebrali restano particolarmente difficili da curare, anche perché sopprimono fortemente le risposte immunitarie.

L'immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di molti tumori, ma i tumori cerebrali come i gliomi restano particolarmente difficili da trattare, anche perché sopprimono fortemente le risposte immunitarie.

Nuove scoperte dei ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard e del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) potrebbero contribuire a rendere più efficaci le immunoterapie per il cancro al cervello.

Il gruppo ha analizzato quasi 200.000 singole cellule immunitarie chiamate cellule mieloidi da campioni tumorali di pazienti con glioma, il tipo più comune ed aggressivo di tumore cerebrale primario. In un nuovo studio su Nature, i ricercatori hanno scoperto quattro "programmi" di espressione genica, ovvero insiemi di geni con attività coordinata, che o sopprimono il sistema immunitario o lo rendono più attivo. Hanno anche scoperto che i pazienti trattati con desametasone, un trattamento comune per i pazienti con tumore cerebrale, mostravano segni di uno dei programmi immunosoppressivi, il che suggerisce che questo farmaco potrebbe ridurre l'efficacia dell'immunoterapia.

Il gruppo sostiene che definire e comprendere i meccanismi che guidano questi programmi potrebbe un giorno aiutare i ricercatori ad indirizzarli con nuovi farmaci per potenziare o ridurre specifiche parti del sistema immunitario, migliorando così la risposta dei pazienti all'immunoterapia.

"Questo studio ci fornisce i dati di cui abbiamo bisogno per creare strategie mirate ai mieloidi per modulare questi programmi e rendere le immunoterapie più efficaci per i pazienti con tumore al cervello", ha affermato Tyler Miller, co-primo autore dello studio e residente in patologia clinica presso il Massachusetts General Hospital quando lo studio è iniziato.

Bradley Bernstein , membro dell'istituto Broad e presidente del dipartimento di biologia del cancro presso il DFCI, è l'autore principale dello studio.

"Queste firme genetiche forniscono una tabella di marcia che il campo può utilizzare per studiare le cellule mieloidi ed il modo in cui influenzano il modo in cui i tumori cerebrali rispondono alla terapia", ha affermato Bernstein.

Chadi El Farran, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Bernstein, e Charles Couturier, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Alex Shalek al Broad e al MIT, sono stati i primi co-autori del lavoro con Miller.

Cellule di clustering

Come residente in patologia, Miller ha visto fallire un trattamento dopo l'altro nei pazienti con gliomi. Aveva visto la differenza che l'immunoterapia faceva per altri tumori e voleva sapere come migliorarli per il tumore al cervello.

Al Broad, ha deciso di concentrarsi sulle cellule mieloidi, che costituiscono fino alla metà delle cellule in molti tumori cerebrali e possono sopprimere il sistema immunitario, impedendo alle immunoterapie di funzionare bene. Utilizzando il sequenziamento dell'RNA a singola cellula, che sonda l'espressione genica nelle singole cellule, Miller e i suoi colleghi hanno esaminato quasi 200.000 cellule da 85 diversi tumori glioma.

Per fare questo, il gruppo ha utilizzato un approccio diverso all'analisi delle singole cellule. Gli scienziati in genere analizzano i dati delle singole cellule raggruppando le cellule simili in base all'espressione genica correlata al tipo di cellula. Ma questo approccio può far sì che i ricercatori trascurino caratteristiche come i modelli di espressione genica correlati alle attività di una cellula, che sono importanti nelle cellule mieloidi.

Quindi i ricercatori hanno utilizzato un metodo sviluppato al Broad Institute nel 2019 chiamato consensus non-negative matrix factorization (cNMF), che può definire le cellule in base alla loro identità ed attività in modo indipendente. Con questo approccio, il gruppo ha identificato quattro programmi che modellano il sistema immunitario. In due, il sistema immunitario era infiammatorio; era attivato e potenzialmente tentava di attaccare il tumore. Gli altri due programmi, trovati nei tumori avanzati, erano immunosoppressori, spegnendo parzialmente il sistema immunitario ed ostacolando la sua capacità di combattere il cancro.

Approfondimenti sul trattamento

Uno dei programmi immunosoppressivi è apparso in pazienti che erano stati trattati con desametasone, uno steroide spesso usato per ridurre il gonfiore nel cervello quando un paziente sviluppa per la prima volta i sintomi e prima di ricevere l'immunoterapia. Sebbene gli scienziati sapessero che il desametasone è immunosoppressivo, in precedenza avevano pensato che ciò fosse dovuto principalmente agli effetti del farmaco sulle cellule T. Ma le nuove scoperte suggeriscono che il farmaco ha anche un forte impatto sulle cellule mieloidi e che il desametasone dovrebbe essere prescritto con più parsimonia per migliorare l'efficacia delle immunoterapie.

"Ci auguriamo che questo possa stimolare ulteriori studi per identificare modi per affrontare l'edema [gonfiore cerebrale] utilizzando farmaci diversi e anche per pensare a come progettare sperimentazioni cliniche basate su tali risultati", ha affermato Miller.

Lui ed i suoi colleghi hanno anche creato organoidi, od assemblaggi tridimensionali di cellule in laboratorio, da pezzi di tumori dei pazienti, e hanno trattato le colture con desametasone. Hanno scoperto che le cellule mieloidi negli organoidi continuavano ad esprimere i programmi immunosoppressivi molto tempo dopo aver rimosso il farmaco, il che suggerisce che lo steroide potrebbe influenzare la risposta all'immunoterapia anche se somministrato ai pazienti solo per un breve periodo.

Utilizzando gli organoidi, i ricercatori hanno anche scoperto che le molecole di segnalazione cellulare, come la proteina infiammatoria IL-1β ed il fattore di crescita TGF-β, spingevano i tumori ad esprimere l'altro programma cellulare immunosoppressivo.

Miller afferma che gli scienziati potrebbero un giorno manipolare i quattro programmi con farmaci per rendere le immunoterapie più efficaci. Nel frattempo, spera che il loro approccio evidenzi l'importanza di considerare le cellule mieloidi e ispiri altri gruppi a studiarne il ruolo in altri tumori e popolazioni di pazienti.

ENGLISH

Brain tumors remain particularly difficult to treat, in part because they potently suppress immune responses.

Immunotherapy has revolutionized the treatment of many cancers, but brain tumors such as gliomas remain particularly difficult to treat, in part because they potently suppress immune responses.

New findings from researchers at the Broad Institute of MIT and Harvard and the Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) could help make immunotherapies for brain cancer more effective.

The team analyzed almost 200,000 individual immune cells called myeloid cells from tumor samples from patients with glioma, the most common and aggressive type of primary brain cancer. In a new study in Nature, the researchers found four gene expression “programs” — sets of genes with coordinated activity — that either suppress the immune system or make it more active. They also found that patients treated with dexamethasone, a common treatment for brain cancer patients, showed signs of one of the immunosuppressive programs, suggesting that this drug could reduce the effectiveness of immunotherapy.

The team says that defining and understanding what drives these programs could one day help researchers target them with new drugs to dial up or down specific parts of the immune system to improve patient response to immunotherapy.

“This study provides us with the data we need to create myeloid-targeting strategies to modulate these programs and make immunotherapies more effective for brain tumor patients,” said Tyler Miller, co-first author on the study and a resident in clinical pathology at Massachusetts General Hospital when the study began.

Bradley Bernstein, an institute member at the Broad and chair of the cancer biology department at DFCI, was the study’s senior author.

“These gene signatures provide a roadmap that the field can use to study myeloid cells and how they impact the way brain tumors respond to therapy,” Bernstein said.

Chadi El Farran, a postdoctoral researcher in Bernstein’s lab, and Charles Couturier, a postdoctoral researcher in Alex Shalek’s lab at the Broad and MIT, were co-first authors on the work with Miller.

Clustering cells

As a pathology resident, Miller watched treatment after treatment fail in patients with gliomas. He’d seen the difference immunotherapy made for other cancers and wanted to know how to improve them for brain cancer.

At the Broad, he decided to focus on myeloid cells, which make up to half of the cells in many brain tumors and can suppress the immune system, preventing immunotherapies from working well. Using single-cell RNA sequencing, which probes gene expression in individual cells, Miller and his colleagues examined nearly 200,000 cells from 85 different glioma tumors.

To do this, the team used a different approach to single-cell analysis. Scientists typically analyze single-cell data by grouping similar cells together by gene expression related to cell type. But this approach can cause researchers to overlook features such as gene expression patterns related to a cell’s activities, which are important in myeloid cells.

So the researchers used a method developed at the Broad Institute in 2019 called consensus non-negative matrix factorization (cNMF), which can define cells by their identity and activity independently. With this approach, the team identified four programs shaping the immune system. In two, the immune system was inflammatory; it was activated and potentially trying to attack the tumor. The other two programs, found in advanced tumors, were immunosuppressive, partially shutting down the immune system and hampering its ability to fight cancer.

Treatment insights

One of the immunosuppressive programs appeared in patients who had been treated with dexamethasone, a steroid often used to reduce swelling in the brain when a patient first develops symptoms and before they receive immunotherapy. Though scientists knew that dexamethasone is immunosuppressive, they’d previously thought this was primarily due to the medication’s effects on T cells. But the new findings suggest that the drug also strongly impacts myeloid cells and that dexamethasone should be prescribed more sparingly to improve the efficacy of immunotherapies.

“We hope this will spur additional studies to identify ways to tackle edema [brain swelling] using different drugs and also to think about how we design clinical trials based on those results,” Miller said.

He and his colleagues also created organoids, or three-dimensional assemblies of cells in the lab, from pieces of patient tumors, and treated the cultures with dexamethasone. They found that myeloid cells in the organoids continued to express the immunosuppressive programs long after they’d removed the drug, suggesting that the steroid could affect immunotherapy response even if only given to patients for a short time.

Using the organoids, the researchers also found that cell signaling molecules such as the inflammatory protein IL-1β and the growth factor TGF-β pushed the tumors to express the other immunosuppressive cell program.

Miller says scientists could one day manipulate the four programs with drugs to make immunotherapies more effective. In the meantime, he hopes that their approach highlights the importance of considering myeloid cells and will inspire other groups to study their roles in other tumors and patient populations.

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