La terapia genica AAV per la malattia delle urine a sciroppo d'acero si dimostra promettente / AAV Gene Therapy for Maple Syrup Urine Disease Shows Promise

La terapia genica AAV per la malattia delle urine a sciroppo d'acero si dimostra promettente / AAV Gene Therapy for Maple Syrup Urine Disease Shows Promise

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La malattia delle urine a sciroppo d'acero (MSUD) è un raro errore genetico congenito del metabolismo caratterizzato da ricorrenti crisi neurologiche potenzialmente letali e lesioni cerebrali progressive. La malattia è in genere causata da mutazioni bialleliche nei geni (subunità della α-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata E1α (BCKDHA), E1β (BCKDHB) o della diidrolipoamide transacilasi a catena ramificata (DBT)) che interagiscono per formare il complesso mitocondriale BCKDH che decarbossila i derivati ​​chetoacidi di leucina, isoleucina e valina. La MSUD può essere trattata con una dieta rigorosamente controllata o con trapianto di fegato allogenico.

Ora, un nuovo lavoro dimostra che una terapia genica ha prevenuto la morte del neonato, normalizzato la crescita, ripristinato l'espressione coordinata dei geni interessati e stabilizzato i biomarcatori in un vitello e nei topi.

Questo lavoro è pubblicato su Science Translational Medicine nell'articolo " La terapia genica digenica BCKDHA-BCKDHB ripristina l'omeostasi metabolica in due modelli di topi ed in un vitello con la classica malattia delle urine sciroppate d'acero " .

"In parole povere, crediamo che la terapia genica dimostrata in entrambe le specie animali, in particolare nella mucca, dimostri molto bene il potenziale terapeutico per la MSUD, in parte perché la mucca malata, senza trattamento, ha un profilo metabolico molto simile a quello dei pazienti", ha affermato Dan Wang, PhD, professore associato di medicina genetica e cellulare presso la UMass Chan Medical School.

La MSUD si verifica in una su 197.714 nati vivi, ma è molto più comune in alcune regioni del Brasile, Portogallo, Turchia, Filippine e tra le persone di discendenza ashkenazita o mennonita. Tra la popolazione mennonita, come le comunità nella contea di Lancaster, PA, l'incidenza della MSUD è di una su 400.

I ricercatori che hanno condotto lo studio attuale hanno progettato un vettore del virus adeno-associato sierotipo 9 ricombinante a doppia funzione per somministrare un gene sostitutivo al fegato, ai muscoli, al cuore ed al cervello.

Più specificatamente, la terapia genica era un "BCKDHA e BCKDHB codon-ottimizzati (rAAV9.hA-BiP-hB) per fegato, muscoli, cuore e cervello. rAAV9.hA-BiP-hB ha ripristinato la coespressione di BCKDHA e BCKDHB così come l'attività dell'oloenzima BCKDH nelle cellule BCKDHA−/− HEK293T e non ha perturbato l'omeostasi fisiologica degli aminoacidi a catena ramificata nei topi di tipo selvatico ad una dose

 sistemica di 2,7 × 10 14 genomi vettoriali per chilogrammo".

Hanno scritto che il trattamento una tantum è promettente come alternativa terapeutica alla dieta prescritta ed al trapianto di fegato per il trattamento della MSUD di tipo 1A e 1B, le due forme più comuni di MSUD negli esseri umani.

Più specificatamente, in due modelli di MSUD grave (topi Bckdha−/− e Bckdhb−/−) ed in un vitello neonato omozigote per BCKDHA c.248C>T, “un’iniezione postnatale ha prevenuto la morte perinatale, normalizzato la crescita, ripristinato l’espressione coordinata di BCKDHA e BCKDHB nel muscolo scheletrico, nel fegato, nel cuore e nel cervello e stabilizzato i biomarcatori della MSUD di fronte all’elevata ingestione di proteine”.

I dati raccolti dal vitello sono stati trasposti più direttamente agli esseri umani, consentendo di comprendere la farmacocinetica, gli effetti specifici del trattamento sui tessuti muscolari e cerebrali e la durabilità a lungo termine durante una fase estesa di crescita.

"Credevamo che la terapia genica potesse rappresentare una svolta per i pazienti affetti da MSUD e, nell'agosto 2018, ci siamo incontrati in una fattoria di bovini in Iowa per perseguire questa visione: sviluppare e testare la terapia genica in un modello animale unico, un vitello neonato affetto da MSUD", ha affermato Kevin Strauss, MD, professore associato di pediatria e responsabile dello sviluppo terapeutico presso la Clinic for Special Children di Gordonville, PA.

Wang ha affermato che i ricercatori stanno esplorando con la FDA i prossimi passi per tradurre questa terapia genica in uso clinico come studio di fase I/II. Lo studio è stato parzialmente finanziato tramite un accordo con ASC Therapeutics, una società biofarmaceutica privata che sviluppa terapie di sostituzione genica in vivo, editing genico e cellule allogeniche.

ENGLISH

Maple syrup urine disease (MSUD) is a rare genetic inborn error of metabolism characterized by recurrent life-threatening neurologic crises and progressive brain injury. The disease is typically caused by biallelic mutations in genes (branched-chain α-ketoacid dehydrogenase E1α (BCKDHA), E1β (BCKDHB), or dihydrolipoamide branched-chain transacylase (DBT)) subunits which interact to form the mitochondrial BCKDH complex that decarboxylates ketoacid derivatives of leucine, isoleucine, and valine. MSUD can be treated by a strictly controlled diet or allogeneic liver transplantation.

Now, new work demonstrates that a gene therapy prevented newborn death, normalized growth, restored coordinated expression of the affected genes, and stabilized biomarkers in a calf as well as in mice.

This work is published in Science Translational Medicine in the paper, “BCKDHA-BCKDHB digenic gene therapy restores metabolic homeostasis in two mouse models and a calf with classic maple syrup urine disease.”

“Simply put, we believe the gene therapy demonstrated in both animal species, especially in the cow, very well showcases the therapeutic potential for MSUD, in part because the diseased cow, without treatment, has a very similar metabolic profile as the patients,” said Dan Wang, PhD, assistant professor of genetic & cellular medicine at UMass Chan Medical School.

MSUD occurs in one in 197,714 live births but is much more common in certain regions of Brazil, Portugal, Turkey, the Philippines, and among people of Ashkenazi or Mennonite descent. Among the Mennonite population such as communities in Lancaster County, PA, the incidence of MSUD is one in 400.

Researchers in the current study designed a dual-function recombinant adeno-associated virus serotype 9 vector to deliver a gene replacement to the liver, muscle, heart, and brain.

More specifically, the gene therapy was a “codon-optimized BCKDHA and BCKDHB (rAAV9.hA-BiP-hB) to the liver, muscle, heart, and brain. rAAV9.hA-BiP-hB restored coexpression of BCKDHA and BCKDHB as well as BCKDH holoenzyme activity in BCKDHA−/− HEK293T cells and did not perturb physiologic branched-chain amino acid homeostasis in wild-type mice at a systemic dose of 2.7 × 1014 vector genomes per kilogram.”

They wrote that the one-time treatment holds promise as a therapeutic alternative to prescription diet and liver transplant for treatment of MSUD types 1A and 1B, the two most common forms of MSUD in humans.

More specifically, in two models of severe MSUD (Bckdha−/− and Bckdhb−/− mice) and a newborn calf homozygous for BCKDHA c.248C>T, “one postnatal injection prevented perinatal death, normalized growth, restored coordinated expression of BCKDHA and BCKDHB in the skeletal muscle, liver, heart, and brain, and stabilized MSUD biomarkers in the face of high protein ingestion.”

Data from the calf translated more directly to humans for purposes of understanding pharmacokinetics, specific treatment effects on muscle and brain tissue, and long-term durability through an extended phase of growth.

“We believed gene therapy could be a breakthrough for patients with MSUD and, in August 2018, met on a cattle farm in Iowa to pursue that vision: to develop and test gene therapy in a unique animal model, a newborn calf with MSUD,” said Kevin Strauss, MD, adjunct professor of pediatrics and head of therapeutic development at the Clinic for Special Children in Gordonville, PA.

Wang said that researchers are exploring with the FDA the next steps to translate this gene therapy into clinical use as a Phase I/II study. The study was partially funded through an agreement with ASC Therapeutics, a privately held biopharmaceutical company developing in vivo gene replacement, gene editing, and allogeneic cell therapies.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/aav-gene-therapy-for-maple-syrup-urine-disease-shows-promise/