La deplezione della cisteina interrompe i percorsi metabolici, causando la perdita di peso / Cysteine Depletion Disrupts Metabolic Pathways, Causing Weight Loss
La deplezione della cisteina interrompe i percorsi metabolici, causando la perdita di peso / Cysteine Depletion Disrupts Metabolic Pathways, Causing Weight Loss
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Un nuovo studio dimostra che i topi geneticamente modificati in modo incapace di produrre l'amminoacido cisteina ed alimentati con una dieta priva di cisteina hanno perso il 30 percento del loro peso corporeo in una sola settimana.
Pubblicato online il 21 maggio su Nature, lo studio dimostra che la deplezione della cisteina interrompe i normali percorsi metabolici utilizzati dalle cellule dei mammiferi per convertire il cibo in energia, costringendo gli animali a bruciare rapidamente le riserve di grasso in un vano tentativo di soddisfare il fabbisogno energetico.
Guidato da ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, lo studio rivela dettagli chiave su come le cellule elaborano combustibili come carboidrati e grassi (metabolismo) e su come la deplezione di cisteina influisce sui tessuti. Gli esperimenti hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di cisteina causava una diminuzione dei livelli del cofattore coenzima A (CoA), che rendeva inefficienti i meccanismi che convertono carboidrati e grassi in energia.
Nonostante il CoA sia coinvolto in oltre 100 reazioni metaboliche intermedie e funga da partner (cofattore) per il 4% di tutti gli enzimi dell'organismo, gli scienziati non erano stati finora in grado di studiarne direttamente la funzione. Questo perché i topi con una sintesi difettosa di CoA in genere non sopravvivono oltre le tre settimane di età. I risultati attuali descrivono, per la prima volta, come il CoA influenza il metabolismo nei topi adulti.
"I nostri risultati sorprendenti rivelano che bassi livelli di cisteina hanno innescato una rapida perdita di grasso nei topi del nostro studio, attivando una rete di percorsi biologici interconnessi", ha affermato Evgeny A. Nudler, PhD, coautore senior dello studio, professore Julie Wilson Anderson presso il dipartimento di biochimica e farmacologia molecolare presso la NYU Grossman School of Medicine e ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute.
"Sebbene favorire la perdita di peso in clinica rimanga una delle missioni chiave del futuro, per il momento siamo molto entusiasti degli aspetti profondi e fondamentali del metabolismo rivelati in questo studio", ha aggiunto il dott. Nudler.
Gli autori avvertono che questa scoperta non suggerisce immediatamente un nuovo approccio alla perdita di peso, poiché la cisteina è presente in quasi tutti gli alimenti. Raggiungere una dieta completamente priva di cisteina richiederebbe ai pazienti di assumere una soluzione appositamente formulata, il che sarebbe difficile per la maggior parte delle persone. Inoltre, poiché la cisteina è coinvolta in numerose vie cellulari, eliminarla, ad esempio attraverso un farmaco che inibisce la produzione di cisteina, potrebbe rendere gli organi più vulnerabili alle tossine quotidiane, inclusi i farmaci.
Detto questo, gli autori dello studio affermano che vale la pena considerare che frutta, verdura e legumi contengono livelli molto più bassi di cisteina e del suo precursore, l'amminoacido solforato metionina, rispetto alla carne rossa. Mentre studi precedenti hanno collegato un basso apporto di amminoacidi solforati a benefici per la salute, questo studio chiarisce che questi benefici sono dovuti specificamente alla deplezione di cisteina, e non alla restrizione di metionina.
"Dato che il raggiungimento della massima perdita di peso con privazione di cisteina nei topi dipendeva sia dalla dieta che dall'eliminazione del gene, andando avanti possiamo ora ripristinare geneticamente la produzione di cisteina in cellule o tessuti specifici e determinare il ruolo di ciascuno nella drastica perdita di peso che abbiamo osservato", ha affermato il co-autore senior Dan R. Littman, MD, PhD, professore di immunologia molecolare Helen L. e Martin S. Kimmel presso il Dipartimento di patologia e professore presso il Dipartimento di biologia cellulare della NYU Grossman School of Medicine. "In futuro speriamo di dirottare parti di questo processo per indurre una perdita di peso simile negli esseri umani, ma senza rimuovere completamente la cisteina", ha aggiunto il dott. Littman, che è anche ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute.
Meccanismi sovrapposti
Lo studio è il primo ad esaminare gli effetti dell'eliminazione della cisteina, o di uno qualsiasi dei nove amminoacidi essenziali, che devono essere assunti tramite la dieta e sono necessari per la sintesi delle proteine che costituiscono la maggior parte degli enzimi, dei tessuti e delle molecole di segnalazione dell'organismo. I risultati hanno rivelato che l'eliminazione della cisteina dall'organismo dei mammiferi ha portato ad una perdita di peso molto maggiore rispetto all'eliminazione di qualsiasi altro amminoacido essenziale.
Nello specifico, la deprivazione di cisteina ha interrotto la fosforilazione ossidativa, il processo principale per la produzione di adenosina trifosfato (ATP), la molecola che funge da valuta energetica per le cellule. È noto che la fosforilazione ossidativa è strettamente dipendente dal CoA. Di conseguenza, le molecole intermedie derivate dagli zuccheri (scheletri carboniosi) come piruvato, orotato, citrato e α-chetoglutarato non venivano più utilizzate in modo efficiente e venivano invece perse nelle urine. In risposta, l'organismo si è rivolto ai lipidi di riserva (grassi) per produrre energia.
Inoltre, il gruppo ha scoperto che la restrizione della cisteina attiva sia la risposta integrata allo stress (ISR), una rete di segnalazione che ripristina l'equilibrio cellulare dopo lo stress, sia la risposta allo stress ossidativo (OSR), innescata da livelli più elevati di specie reattive dell'ossigeno (ROS) a seguito della deplezione del glutatione, il principale antiossidante dell'organismo. Le ROS possono ossidare (sottrarre elettroni) e danneggiare parti cellulari sensibili come il DNA.
Sorprendentemente, questa attivazione simultanea di ISR e OSR, precedentemente osservata solo nelle cellule tumorali, si è verificata anche nei tessuti normali dei topi del gruppo di restrizione della cisteina, con le due risposte allo stress che si rafforzano a vicenda. Lo studio mostra inoltre che ISR e OSR, agendo indipendentemente dalla deplezione di CoA, aumentano anche la produzione dell'ormone dello stress GDF15, che contribuisce all'avversione al cibo e alla degradazione dell'acetil-CoA-carbossilasi, un enzima chiave nella biosintesi lipidica. Ciò ha ulteriormente aumentato la perdita di peso nei topi dello studio, impedendo il ripristino delle loro riserve di grasso.
ENGLISH
New research shows how cysteine depletion disrupts metabolic pathways and leads to weight loss in mice.
Mice genetically engineered to lack the ability to make the amino acid cysteine, and fed a cysteine-free diet, lost 30 percent of their body weight in just one week, a new study shows.
Published online May 21 in Nature, the work shows that cysteine depletion disrupts the normal metabolic pathways used by mammalian cells to convert food into energy, forcing the animals to rapidly burn fat stores in a futile attempt to meet energy demands.
Led by researchers at NYU Grossman School of Medicine, the study reveals key details about how cells process fuels like carbohydrates and fats (metabolism), and how cysteine depletion affects tissues. Experiments showed that lowering cysteine levels caused a drop in levels of the co-factor coenzyme A (CoA), which rendered inefficient the mechanisms that convert carbohydrates and fats into energy.
Despite CoA being involved in more than 100 intermediate metabolic reactions and serving as a partner (co-factor) for 4 percent of all enzymes in the body, scientists had previously been unable to study its function directly. This is because mice with defective CoA synthesis typically do not survive beyond three weeks of age. The current findings detail, for the first time, how CoA shapes metabolism in adult mice.
“Our surprising findings reveal that low cysteine levels triggered rapid fat loss in our study mice by activating a network of interconnected biological pathways,” said co-senior study author Evgeny A. Nudler, PhD, the Julie Wilson Anderson Professor in the Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology at NYU Grossman School of Medicine, and an investigator with the Howard Hughes Medical Institute.
“While driving weight loss in the clinic remains a key future mission, we are most excited for the moment about the profound, fundamental aspects of metabolism revealed in this study,” added Dr. Nudler.
The current finding does not immediately suggest a new approach to weight loss, the authors caution, as cysteine is found in nearly all foods. Achieving a truly cysteine-free diet would require patients to consume a specially formulated solution that would be challenging for most. Moreover, because cysteine is involved in numerous cellular pathways, eliminating it—such as through a drug that inhibits cysteine production—could make organs more vulnerable to everyday toxins, including medications.
That said, the study authors say it is worth considering that fruits, vegetables, and legumes contain much lower levels of cysteine and its precursor, the sulfur-containing amino acid methionine, than red meat. While earlier studies have linked low sulfur amino acid intake to health benefits, this study clarifies that these benefits are due to cysteine depletion specifically, and not methionine restriction.
“Given that achieving maximum cysteine deprivation weight loss in the mice was dependent on both diet and deletion of the gene, moving forward we can now restore cysteine production genetically in specific cells or tissues and determine the role of each in the dramatic weight loss we observed,” said co-senior author Dan R. Littman, MD, PhD, the Helen L. and Martin S. Kimmel Professor of Molecular Immunology in the Department of Pathology, and a professor in the Department of Cell Biology, at NYU Grossman School of Medicine. “We hope in the future to hijack parts of this process to induce a similar weight loss in humans but without completely removing cysteine,” added Dr. Littman, who is also an investigator with the Howard Hughes Medical Institute.
Overlapping Mechanisms
The study is the first to examine the effects of removing cysteine, or any of the nine of the essential amino acids, which must be obtained through diet and are required for building proteins that make up most of the body’s enzymes, tissues, and signaling molecules. The findings revealed that eliminating cysteine from the mammalian body led to far greater weight loss than the removal of any other essential amino acid.
Specifically, cysteine deprivation disrupted oxidative phosphorylation, the main process for producing adenosine triphosphate (ATP), the molecule that serves as cells’ energy currency. Oxidative phosphorylation is known to be tightly dependent on CoA. As a result, sugar-derived intermediate molecules (carbon skeletons) such as pyruvate, orotate, citrate, and α-ketoglutarate were no longer used efficiently, and were instead lost in the urine. In response, the body turned to stored lipids (fats) to make energy.
Further, the team found that cysteine restriction activates both the integrated stress response (ISR), a signaling network that restores cellular balance after stress, and the oxidative stress response (OSR), which is triggered by higher levels of reactive oxygen species (ROS) following depletion of glutathione, the body’s primary antioxidant. ROS can oxidize (take away electrons from) and damage sensitive cell parts like DNA.
Remarkably, this simultaneous activation of ISR and OSR—previously observed only in cancer cells—was shown to occur in normal tissues in mice in the cysteine-restriction group, with the two stress responses reinforcing each other. The study also shows that ISR and OSR, acting independently of CoA depletion, also increase the production of the stress hormone GDF15, which contributes to food aversion and degradation of acetyl-CoA-carboxylase, a key enzyme in lipid biosynthesis. This increased weight loss further in the study mice by preventing the replenishment of their fat stores.
Da:
https://www.technologynetworks.com/proteomics/news/cysteine-depletion-disrupts-metabolic-pathways-causing-weight-loss-400007?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-9p7nOogvuxfqDLoejPverJgS04r_Map9vv28VBZantkjeicm8DoPMSfOZs9SgOVJJiXr0CWLzfAdOlQLwK2qDOTbz5EnAnw8yNE-OmuVo1wffKpgQ&_hsmi=362751741&utm_content=362751741&utm_source=hs_email
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