La risonanza magnetica cardiaca rileva danni nascosti nella cardiopatia laminaria / Cardiac MRI Detects Hidden Damage in Lamin Heart Disease

 La risonanza magnetica cardiaca rileva danni nascosti nella cardiopatia laminaria. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione. / Cardiac MRI Detects Hidden Damage in Lamin Heart Disease. The procedure of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Secondo uno studio pubblicato su JACC: Cardiovascular Imaging dai ricercatori dell'University College London (UCL), la risonanza magnetica per immagini (RMI) potrebbe migliorare significativamente la diagnosi e la gestione clinica della cardiopatia laminaria (LHD), una condizione genetica rara ma potenzialmente fatale.

"La genetica da sola non può prevedere come progredirà questa malattia", ha affermato l'autrice principale Gaby Captur, MD, cardiologa presso l'UCL e il Royal Free Hospital. "Due persone con la stessa variante possono avere esiti completamente diversi. L'attuale strumento per prevedere il rischio non è brillante e risulta poco efficace soprattutto per le donne.

Prevedere il rischio è importante perché determina a quali pazienti è raccomandato l'impianto di un defibrillatore. Questi dispositivi sono permanenti e la decisione di averne uno è importante e cambia la vita. Attualmente, sette persone su dieci che ne ricevono uno non ne traggono beneficio.

La LHD è causata da mutazioni nel gene LMNA, che codifica per proteine ​​vitali per la stabilità e la funzionalità dei nuclei delle cellule cardiache. La condizione può portare a cardiomiopatia dilatativa, gravi disturbi del ritmo cardiaco e morte cardiaca improvvisa, e colpisce spesso i giovani tra i 30 ed i 40 anni. Sebbene rara, la condizione è sottodiagnosticata e le stime indicano che circa una persona su 5.000 nella popolazione generale è portatrice di una mutazione LMNA dannosa. Inoltre, fino al 10% degli individui con una storia familiare di insufficienza cardiaca può essere affetto da LHD.

Per la loro ricerca, il gruppo dell'UCL ha esaminato i dati di risonanza magnetica (RM) di 187 persone nel Regno Unito e in Italia: 67 con LHD, 73 con cardiomiopatia dilatativa senza causa genetica nota e 47 volontari sani. Per esaminare la salute del cuore, i ricercatori dell'UCL hanno utilizzato la mappatura multiparametrica all'avanguardia e l'analisi della forma basata su Procuste per analizzare le scansioni di risonanza magnetica cardiovascolare (CMR). Queste hanno rivelato segni di infiammazione, fibrosi e compromissione della funzione miocardica nei portatori della mutazione LMNA i cui ecocardiogrammi ed elettrocardiogrammi (ECG) erano altrimenti normali.

Questa nuova scoperta si basa su precedenti studi CMR più piccoli, privi di una caratterizzazione tissutale completa o di un'analisi dinamica del miocardio. "Questo è quindi il primo studio CMR multicentrico prospettico calibrato su fantoccio che integra la mappatura T1/T2/ECV, la deformazione convenzionale e l'analisi di Procuste 4D per svelare la dinamica miocardica e le caratteristiche tissutali dei pazienti con cardiopatia laminaria", hanno scritto i ricercatori.

I dati hanno mostrato che i partecipanti con mutazioni LMNA presentavano una dinamica miocardica significativamente peggiore, una maggiore fibrosi, misurata tramite potenziamento tardivo del gadolinio (LGE), e segni di infiammazione (indicati da tempi T2 più lunghi e da livelli elevati di troponina sierica e proteina C-reattiva), anche quando la funzione sistolica era preservata. In un periodo di quattro anni, il 21% dei portatori di mutazioni LMNA ha manifestato eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), tra cui aritmie ventricolari e blocco cardiaco con necessità di pacemaker, rispetto a solo il 6% dei pazienti con cardiomiopatia dilatativa non genetica.

In particolare, i soggetti con mutazioni troncanti di LMNA, che portano a proteine ​​incomplete, presentavano anomalie cardiache più gravi. "Le varianti troncanti di LMNA sono state associate a una struttura proteica a valle peggiore rispetto alle varianti missense. Di conseguenza, si prevede che la presenza di una variante troncante di LMNA preannunci una malattia clinica più aggressiva", hanno scritto i ricercatori.

L'attuale strumento per il rischio di LHD è il calcolatore del rischio LMNA VTA, che si basa principalmente su dati clinici, ECG e genetici, ma ha dimostrato di avere una precisione predittiva limitata, soprattutto per le donne. I risultati di questo studio suggeriscono che l'integrazione di biomarcatori basati sulla risonanza magnetica potrebbe migliorare le prestazioni di questo strumento e fornire informazioni più precise su chi dovrebbe ricevere un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD).

"La risonanza magnetica cardiaca rileva cicatrici del tessuto cardiaco, infiammazioni e segnali che il muscolo cardiaco non funziona come dovrebbe tra i portatori di una mutazione LMNA che non presentano segni più evidenti della malattia e il cui cuore pompa il sangue normalmente", ha affermato l'autore principale Cristian Topriceanu, PhD, ricercatore in scienze della popolazione e imaging cardiovascolare presso l'UCL.

Le implicazioni per l'assistenza clinica sono significative. La risonanza magnetica cardiaca potrebbe diventare essenziale nello screening dei portatori della mutazione LMNA per rilevare la progressione precoce della malattia, in particolare nei soggetti considerati a rischio di LHD più aggressiva con frazione di eiezione preservata. La risonanza magnetica potrebbe anche fungere da strumento per monitorare la risposta alle terapie geniche emergenti ed ad altri trattamenti attualmente in fase di sperimentazione clinica.

Poiché la risonanza magnetica ha individuato fibrosi ed infiammazione precoci, che possono precedere i sintomi evidenti della malattia, lo studio suggerisce una "finestra di opportunità" per un intervento precoce, hanno osservato i ricercatori.

Poiché la ricerca attuale includeva un campione relativamente piccolo, non ha consentito ai ricercatori di esplorare la variabilità tra i sei centri coinvolti nello studio e non ha fornito una conferma istologica di fibrosi o infiammazione, i ricercatori suggeriscono che siano necessari studi più ampi per convalidare i biomarcatori di rischio basati sulla risonanza magnetica. Inoltre, i ricercatori suggeriscono studi longitudinali che possano verificare se le anomalie precoci rilevate alla risonanza magnetica possano predire in modo affidabile la progressione verso la malattia conclamata.

ENGLISH

Magnetic resonance imaging (MRI) could significantly enhance the detection and clinical management of lamin heart disease (LHD), a rare but potentially fatal genetic condition, according to a study published in JACC: Cardiovascular Imaging by researchers at University College London (UCL).

“Genetics alone cannot predict how this disease will progress,” said senior author Gaby Captur, MD, a cardiologist at UCL and the Royal Free Hospital. “Two people with the same variant can have completely different outcomes. The current tool to predict risk is not brilliant and underperforms for women in particular.

“Predicting risk is important because it determines which patients are recommended to have a defibrillator. These devices are for life and the decision to have one is major and life-changing. Currently, seven out of 10 people who receive one don’t end up benefiting from it.”

LHD is caused by mutations in the LMNA gene, which encodes proteins vital to the stability and function of heart cell nuclei. The condition can lead to dilated cardiomyopathy, dangerous heart rhythm disturbances, and sudden cardiac death, and often strikes younger people in their 30s and 40s. Though rare, the condition is underdiagnosed, and estimates indicate that around one in 5,000 people in the general population carry a harmful LMNA mutation. Further, as many as 10% of individuals with a family history of heart failure may have LHD.

For their research, the UCL team examined MRI data from 187 people in the UK and Italy: 67 with LHD, 73 with dilated cardiomyopathy without a known genetic cause, and 47 healthy volunteers. To examine the health of the hearts, the UCL investigators used state-of-the-art multiparametric mapping and Procrustes-based shape analysis to analyze cardiovascular magnetic resonance (CMR) scans. These revealed signs of inflammation, fibrosis, and impaired myocardial function in LMNA mutation carriers whose echocardiograms and electrocardiograms (ECGs) were otherwise normal.

This new finding builds on earlier, smaller CMR studies that lacked comprehensive tissue characterization or dynamic myocardial analysis. “This is therefore the first prospective phantom-calibrated multicenter CMR study integrating T1/T2/ECV mapping, conventional strain, and 4D Procrustes analysis to unravel the myocardial dynamics and tissue characteristics of patients with lamin heart disease,” the researchers wrote.

The data showed that participants with LMNA mutations exhibited significantly worse myocardial dynamics, more fibrosis, as measured by late gadolinium enhancement (LGE), and signs of inflammation (indicated by longer T2 times and elevated serum troponin and C-reactive protein) even when systolic function was preserved. Over four years, 21% of LMNA mutation carriers experienced major adverse cardiovascular events (MACE), including ventricular arrhythmias and heart block requiring pacemakers, compared with only 6% of patients with non-genetic dilated cardiomyopathy.

Notably, those with truncating LMNA mutations which lead to incomplete proteins, had more severe cardiac abnormalities. “Truncating LMNA variants have been associated with worse downstream protein structure compared with missense variants. As a result, carriage of an LMNA truncating variant is predicted to portend more aggressive clinical disease,” the researchers wrote.

The current tool for LHD risk is the LMNA-risk VTA calculator, which relies primarily on clinical, ECG, and genetic data, but has been shown to have limited predictive accuracy, especially for women. The findings from this study suggest that integrating MRI-based biomarkers could improve this tool’s performance and better inform decisions about who should receive an implantable cardioverter-defibrillator (ICD).

“Cardiac MRI picks up scarring of the heart tissue, inflammation and signs the heart muscle is not working as well as it should among carriers of an LMNA mutation who do not have more overt signs of disease and whose heart is pumping blood normally,” said lead author Cristian Topriceanu, PhD, a researcher in population science and cardiovascular imaging at UCL.

The implications for clinical care are significant. Cardiac MRI may become essential in screening LMNA mutation carriers to detect early disease progression, especially those deemed at risk of more aggressive LHD with preserved ejection fraction. MRI could also serve as a tool to monitor response to emerging gene therapies and other treatments currently in clinical trials.

As MRI identified early fibrosis and inflammation, which may precede overt disease symptoms, the study suggests a “window of opportunity” for early intervention the researchers noted.

Since the current research included a relatively small sample size, lacked the ability of researchers to explore variability among the six centers involved in the study, and didn’t provide histological confirmation of fibrosis or inflammation, the researchers suggest that larger studies are warranted to validate MRI-based risk biomarkers. Further, the researchers suggest longitudinal studies that can find whether early MRI abnormalities can reliably predicted progression to overt disease.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/cardiac-mri-detects-hidden-damage-in-lamin-heart-disease/