Vecchio vaccino, nuovi trucchi: PIE-seq rivela come il BCG riprogramma l'immunità / Old Vaccine, New Tricks: PIE-seq Reveals How BCG Reprograms Immunity

Vecchio vaccino, nuovi trucchi: PIE-seq rivela come il BCG riprogramma l'immunità / Old Vaccine, New Tricks: PIE-seq Reveals How BCG Reprograms Immunity

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Uno studio recente pubblicato su Nature ha dimostrato come la rivaccinazione con BCG negli adolescenti favorisca l'identificazione di sottopopolazioni di cellule T CD4+, che potrebbero svolgere un ruolo cruciale nella protezione immunitaria contro l'infezione da tubercolosi. /  A recent study in Nature showed how BCG revaccination in adolescents boosts the identification of CD4+ T cell subsets, which may play a crucial role in immune protection against TB infection.

Come può un vaccino contro la tubercolosi curare anche il cancro e potenzialmente rendere più efficaci altre immunoterapie? Questa è la domanda a cui i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) e del Weill Cornell Medicine stanno cercando di rispondere con nuove informazioni sul Bacillus Calmette-Guérin (BCG), un ceppo vivo attenuato di Mycobacterium bovis sviluppato nel 1921 come primo, e tuttora unico, vaccino contro la tubercolosi .

Decenni dopo, il BCG è stato riproposto come terapia contro il cancro ed approvato dalla FDA negli anni '80 come prima immunoterapia contro il cancro. Rimane un trattamento standard per il cancro alla vescica in fase iniziale, somministrato direttamente in vescica tramite catetere. Utilizzato per decenni, si è a lungo ritenuto che il BCG agisse localmente. Ma nuove ricerche dimostrano che potrebbe riprogrammare la funzione immunitaria alla fonte: il midollo osseo.

In uno studio pubblicato su Cancer Cell intitolato " L'immunoterapia microbica contro il cancro riprogramma l'ematopoiesi per migliorare l'immunità antitumorale mieloide ", i ricercatori hanno dimostrato che il BCG si diffonde oltre la vescica e riprogramma le cellule staminali e progenitrici emopoietiche (HSPC), rimodellando il modo in cui l'organismo produce cellule immunitarie. Queste HSPC riprogrammate generano monociti, neutrofili e cellule dendritiche con una presentazione antigenica ed un'attività infiammatoria migliorate, rafforzando in definitiva le risposte delle cellule T ed espandendo la portata dell'immunità antitumorale.

"La terapia con BCG è stata una delle immunoterapie di maggior successo contro il cancro", ha affermato Steven Josefowicz, PhD, professore associato di patologia e medicina di laboratorio presso la Weill Cornell Medicine e coautore senior dello studio. "E ora è chiaro che migliora la capacità del sistema immunitario innato di combattere il cancro".

Questa intuizione potrebbe contribuire a spiegare il successo duraturo del BCG e, man mano che i ricercatori cominciano a sfruttare questa forma di addestramento immunitario innato, potrebbero aprire nuove strade per rafforzare l'immunoterapia dall'interno.

Per confermare che questa riprogrammazione si verifichi anche negli esseri umani, il gruppo si è affidato al sequenziamento a singola cellula Progenitor Input Enrichment (PIE-seq), una tecnica ad alta risoluzione sviluppata dal Josefowicz Lab. A differenza dei metodi tradizionali che richiedono biopsie del midollo osseo, PIE-seq analizza rare cellule progenitrici emopoietiche a partire da un semplice prelievo di sangue. Questo ha permesso ai ricercatori di monitorare l'effetto del trattamento con BCG sullo sviluppo precoce delle cellule immunitarie nei pazienti affetti da tumore alla vescica.

Confrontando l'espressione genica nelle cellule staminali emopoietiche (HSPC) prima e dopo il trattamento con BCG, i ricercatori hanno riscontrato sostanziali cambiamenti trascrizionali compatibili con l'addestramento dell'immunità innata. Questi cambiamenti rispecchiano quanto osservato nei modelli murini, rafforzando ulteriormente l'idea che il BCG riprogrammi l'immunità sistemica, non solo le risposte locali nella vescica.

Nei topi, la combinazione di BCG con inibitori dei checkpoint immunitari ha migliorato significativamente il controllo del tumore e prolungato la sopravvivenza, indicando il potenziale di una sinergia terapeutica. Mentre gli inibitori dei checkpoint immunitari agiscono sul sistema immunitario adattativo, rilasciando i "freni" sui linfociti T, il BCG sembra condizionare il sistema immunitario innato a fornire istruzioni e supporto migliori a tali linfociti T.

"...questo ha ampie implicazioni per l'immunoterapia in generale", ha affermato Josefowicz. "Ora sappiamo che questa riprogrammazione delle cellule immunitarie che avviene nel midollo osseo, che potenzia le risposte dell'immunità innata, può essere una strategia per potenziare gli effetti delle immunoterapie esistenti".

Lo studio prosegue l'eredità di MSK nel campo del BCG e dell'immunologia del cancro. Nel 1959, gli scienziati di MSK, Lloyd Old, MD, ed i suoi colleghi, pubblicarono il primo studio che dimostrava che il BCG poteva provocare risposte antitumorali nei topi, una scoperta che contribuì all'inizio dell'era moderna dell'immunologia tumorale. Con questa recente ricerca, un vaccino vecchio di un secolo torna ad essere all'avanguardia nei trattamenti antitumorali basati sul sistema immunitario.

ENGLISH

How can a tuberculosis vaccine also treat cancer—and potentially make other immunotherapies more effective? That’s the question researchers at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) and Weill Cornell Medicine are helping answer with new insights into Bacillus Calmette-Guérin (BCG), a live attenuated strain of Mycobacterium bovis developed in 1921 as the first—and still only—vaccine against tuberculosis.

Decades later, BCG was repurposed as a cancer therapy and approved by the FDA in the 1980s as the first cancer immunotherapy. It remains a standard treatment for early-stage bladder cancer, administered directly into the bladder via catheter. Used for decades, BCG has long been assumed to act locally. But new research shows it may reprogram immune function at the source: the bone marrow.

In a study published in Cancer Cell titled “Microbial cancer immunotherapy reprograms hematopoiesis to enhance myeloid-driven anti-tumor immunity,” researchers demonstrated that BCG travels beyond the bladder and reprograms hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), reshaping how the body produces immune cells. These reprogrammed HSPCs generate monocytes, neutrophils, and dendritic cells with enhanced antigen presentation and inflammatory activity, ultimately strengthening T cell responses and expanding the scope of anti-tumor immunity.

“BCG therapy has been one of the most successful immunotherapies for cancer,” said Steven Josefowicz, PhD, an associate professor of pathology and laboratory medicine at Weill Cornell Medicine and co-senior author of the study. “And now it’s clear that it enhances the innate immune system’s ability to fight cancer.”

This insight may help explain BCG’s long-standing success—and as researchers begin to harness this form of innate immune training, it could open new avenues to strengthen immunotherapy from within.

To confirm that this reprogramming also occurs in humans, the team turned to Progenitor Input Enrichment single-cell sequencing (PIE-seq)—a high-resolution technique developed by the Josefowicz Lab. Unlike traditional methods requiring bone marrow biopsies, PIE-seq analyzes rare hematopoietic progenitor cells from a simple blood draw. This allowed researchers to track how BCG treatment affects early immune cell development in bladder cancer patients.

By comparing gene expression in HSPCs before and after BCG treatment, the researchers found substantial transcriptional changes consistent with innate immune training. These shifts mirror what’s seen in mouse models, further supporting the idea that BCG reprograms systemic immunity, not just local responses in the bladder.

In mice, combining BCG with checkpoint inhibitors significantly improved tumor control and extended survival, pointing to the potential for therapeutic synergy. While checkpoint inhibitors act on the adaptive immune system, releasing the “brakes” on T cells, BCG appears to condition the innate immune system to provide better instruction and support to those T cells.

“…this has broad implications for immunotherapy more generally,” Josefowicz said. “We now know that this reprogramming of immune cells that happens in the bone marrow, that enhances innate immunity responses, can be a strategy to enhance the effects of existing immunotherapies.”

The study continues MSK’s legacy in BCG and cancer immunology. In 1959, MSK scientists Lloyd Old, MD, and colleagues published the first study showing that BCG could provoke anti-tumor responses in mice—a discovery that helped launch the modern era of tumor immunology. With this latest research, a century-old vaccine is again at the forefront of immune-based cancer treatments.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/cancer/old-vaccine-new-tricks-pie-seq-reveals-how-bcg-reprograms-immunity/