Fare luce sui superbatteri AMR: dalla penicillina alla precisione fotoattivata / Shedding Light on AMR Superbugs: From Penicillin to Photoactivated Precision

Fare luce sui superbatteri AMR: dalla penicillina alla precisione fotoattivata / Shedding Light on AMR Superbugs: From Penicillin to Photoactivated Precision

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Nel 1928, la scoperta accidentale della penicillina da parte di Alexander Fleming rivoluzionò la medicina, trasformando infezioni un tempo mortali in inconvenienti curabili. Ma quasi un secolo dopo, quel miracolo si sta disfacendo. Con la diffusione della resistenza agli antibiotici (AMR), i microbi stanno tornando a colpire: più forti, più intelligenti e sempre più incurabili.

Per trattare le infezioni batteriche, i medici prescrivono antibiotici. Ma non tutti i farmaci attivi vengono assorbiti dall'organismo. Una parte finisce nelle acque reflue, dove possono svilupparsi batteri resistenti agli antimicrobici. Molte procedure mediche moderne – interventi chirurgici, chemioterapia, trapianti di organi e persino il parto – si basano su antibiotici efficaci per prevenire o curare le infezioni. Senza di essi, queste procedure diventano pericolose od addirittura impossibili. Ecco perché abbiamo bisogno di un nuovo approccio agli antibiotici.

Per combattere la resistenza antimicrobica, la fotofarmacologia mira a sviluppare antimicrobici attivati ​​dalla luce incorporando fotocage (PPG) o fotoswitch molecolari nelle strutture dei farmaci. Questi sistemi fotoresponsivi consentono un'attivazione precisa e non invasiva del farmaco solo nel sito di infezione, riducendo al minimo l'esposizione ambientale. Mentre i fotoswitch offrono reversibilità tramite retro-switching luminoso o termico, gli antibiotici fotocage rilasciano il farmaco nativo completamente attivo dopo l'irradiazione, ripristinandone il pieno effetto antimicrobico.

In uno studio scientifico dell'ACS Central intitolato " Penicillina attivabile con luce verde per il controllo spaziale dipendente dalla luce della crescita batterica, della formazione di biofilm e del trattamento delle infezioni in vivo ", i ricercatori hanno sviluppato ed applicato per la prima volta una variante della penicillina attivabile con luce verde (Penicillina-PPG).

"Controllare l'attività farmacologica con la luce consentirà un trattamento preciso e sicuro delle infezioni localizzate", ha affermato Wiktor Szymanski, PhD, autore corrispondente dello studio presso l'Università di Groninga. "Inoltre, il fatto che la luce sia disponibile in diversi colori ci offre la possibilità di portare il controllo spaziale dell'attività farmacologica ad un livello superiore".

Molecole fotosensibili possono essere aggiunte ai composti farmacologici per mantenerli inattivi fino al momento del bisogno. In sostanza, mentre la molecola luminosa è attaccata, il gruppo funzionale, come il farmaco, è "ingabbiato" e non può partecipare alle reazioni. Quando la luce colpisce un composto modificato, innesca la scissione della molecola in eccesso, rilasciando il farmaco attivo in un processo noto come fotoscissione. Una volta rilasciato, il gruppo bersaglio è libero di interagire o reagire.

Lo studio si è ispirato a precedenti tag fotoreattivi, come la cumarina aggiunta al naloxone, un agente inibitore degli oppioidi, che richiede luce UV ad alta energia o luce blu per avviare il processo. Tuttavia, i tag molecolari composti da altri composti cumarinici possono essere rilasciati dalla luce verde (una forma di luce meno intensa), quindi il gruppo si è proposto di sviluppare modifiche basate sulla cumarina per creare antibiotici fotoattivati.

Dopo aver legato una molecola a base di cumarina alla parte della penicillina che colpisce le pareti cellulari batteriche (mettendo l'antibiotico in uno stato inerte), i ricercatori hanno esposto la molecola a luce verde. Questo induce un riarrangiamento chimico, rompendo il legame ed attivando la penicillina.

Il gruppo dimostra che la penicillina-PPG non mostra alcuna attività antimicrobica al buio, così come la capacità di controllare spazialmente la crescita dei batteri. Esperimenti iniziali con batteri cresciuti in piastre di Petri hanno dimostrato che l'esposizione della penicillina modificata alla luce verde ha inibito significativamente  la formazione di colonie di E. coli e lo sviluppo del biofilm di Staphylococcus epidermidis. Successivamente, i ricercatori hanno trattato  larve di tarma della cera infette da Staphylococcus aureus, che hanno difese immunitarie simili a quelle umane, con un'iniezione di penicillina modificata seguita da terapia con luce verde. Le larve trattate hanno mostrato un tasso di sopravvivenza migliorato (60%) rispetto alle larve infette lasciate in pace (30%).

I ricercatori hanno aggiunto che questi risultati sono promettenti per lavori futuri che potrebbero espandere il sistema a più fasci di luce e diversi colori di luce per controllare l'attività antibiotica in organismi viventi di grandi dimensioni, compresi gli esseri umani.

Applicandola ai farmaci antimicrobici, forse la bioattività può essere regolata in modo preciso, non invasivo ed in regioni mirate dell'organismo, semplicemente attraverso l'irradiazione luminosa. Ciò potrebbe offrire diversi vantaggi, come un maggiore controllo sulle concentrazioni desiderate del farmaco attivo. Inoltre, ciò potrebbe evitare gli effetti collaterali gastrointestinali dell'antimicrobico sul microbioma intestinale e ridurre l'accumulo di antimicrobici attivi e la conseguente comparsa di resistenza antimicrobica nell'ambiente.

Mentre l'era degli antibiotici è sull'orlo del baratro, gli antimicrobici fotoreattivi offrono una nuova e potente lente attraverso cui controllare le infezioni, in modo preciso e locale, e con la speranza di un futuro resiliente alla resistenza.

ENGLISH

In 1928, Alexander Fleming’s accidental discovery of penicillin revolutionized medicine, turning once-deadly infections into curable inconveniences. But nearly a century later, that miracle is unraveling. As antibiotic resistance (AMR) spreads, the microbes are striking back—stronger, smarter, and increasingly untreatable.

To treat bacterial infections, medical professionals prescribe antibiotics. But not all active medicine gets used up by the body. Some of it ends up in wastewater, where antimicrobial-resistant bacteria can develop. Many modern medical procedures—surgeries, chemotherapy, organ transplants, even childbirth—rely on effective antibiotics to prevent or treat infections. Without them, these procedures become dangerous or even impossible. This is why we need a novel approach to antibiotics.

To combat AMR, photopharmacology seeks to develop light-activated antimicrobials by incorporating photocages (PPGs) or molecular photoswitches into drug structures. These photoresponsive systems enable precise, noninvasive drug activation only at the infection site, minimizing environmental exposure. While photoswitches offer reversibility through light or thermal back-switching, photocaged antibiotics release the native, fully active drug upon irradiation, restoring its full antimicrobial effect.

In an ACS Central Science study titled, “Green-Light-Activatable Penicillin for Light-Dependent Spatial Control of Bacterial Growth, Biofilm Formation, and In Vivo Infection Treatment,” researchers developed and applied for the first time a green-light-activatable variant of penicillin (Penicillin-PPG).

“Controlling drug activity with light will allow precise and safe treatment of localized infections,” said Wiktor Szymanski, PhD, a corresponding author of the study from the University of Groningen. “Moreover, the fact that light comes in different colors gives us the ability to take the spatial control of drug activity to the next level.”

Light-sensitive molecules can be added to drug compounds to keep them inactive until they’re needed. Essentially, while the light molecule is attached, the functional group, such as a drug, is “caged” and cannot participate in reactions. When light shines on a modified compound, it triggers the extra molecule to break away, releasing the active drug in a process known as photocleavage. Once the target group is released, it is now free to interact or react.

The study was inspired by previous light-reactive tags, such as coumarin added to the opioid reversal agent naloxone, which requires high-energy UV or blue light to kick-start the process. However, molecular tags comprised of other coumarin compounds can be released by green light (a less intense form of light), so the team set out to develop coumarin-based modifications to create light-activated antibiotics.

After linking a coumarin-based molecule to the part of penicillin that targets bacterial cell walls (putting the antibiotic in an inert state), the researchers exposed the molecule to green light. This induces chemical rearrangement, breaking the bond and activating the penicillin.

The team demonstrates that Penicillin-PPG shows no antimicrobial activity in the dark, as well as the ability to spatially control the growth of bacteria. Initial experiments with bacteria grown in petri dishes showed that exposing the modified penicillin to green light significantly inhibited E. coli colony formation and Staphylococcus epidermidis biofilm development. Next, the researchers treated Staphylococcus aureus-infected wax moth larvae, which have immune defenses like those of humans, with an injection of the modified penicillin followed by green light therapy. Treated larvae had an improved survival rate (60%) compared to infected larvae that were left alone (30%).

The researchers added that these results are promising for future work that may expand the system to multiple light beams and different colors of light for controlling antibiotic activity in larger living organisms, including humans.

Through the application to antimicrobial drugs, perhaps the bioactivity can be regulated precisely, noninvasively, and at targeted regions in the body, simply through light irradiation. This could offer several advantages, such as achieving higher control over desired concentrations of the active drug. Additionally, this could avoid gastrointestinal side effects of the antimicrobial on the gut microbiome and reduce the buildup of active antimicrobial and the subsequent emergence of AMR in the environment.

As the antibiotic era teeters on the brink, photoresponsive antimicrobials offer a powerful new lens through which to control infection, precisely, locally, and with hope for a resistance-resilient future.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/shedding-light-on-amr-superbugs-from-penicillin-to-photoactivated-precision/