Il sistema di somministrazione di farmaci con nanoparticelle migliora la stabilità e il caricamento dei farmaci / Nanoparticle Drug Delivery System Improves Stability and Drug Loading
Il sistema di somministrazione di farmaci con nanoparticelle migliora la stabilità ed il caricamento dei farmaci / Nanoparticle Drug Delivery System Improves Stability and Drug Loading
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Gli scienziati della Xi'an Jiaotong-Liverpool University (XJTLU) e dell'Università di Nanchino hanno combinato un polimero medico ampiamente utilizzato con una proteina naturale del sangue per sviluppare un nuovo sistema di somministrazione di farmaci a nanoparticelle che, secondo il gruppo, può trasportare quantità molto maggiori di farmaci antitumorali e rimanere stabile molto più a lungo rispetto agli attuali sistemi a nanoparticelle. Guidati dal responsabile della ricerca Gang Ruan, PhD, Professore Associato Senior presso la XJTLU Wisdom Lake Academy of Pharmacy, gli scienziati hanno condotto una serie di test in vitro ed in vivo con la supraparticella di coassemblaggio proteina-polimero (PPCAS), caricata con il farmaco antitumorale doxorubicina (DOX). I risultati hanno dimostrato che, rispetto alla DOX libera, la somministrazione di PPCAS-DOX ha ridotto gli effetti collaterali della terapia con DOX. Il gruppo ha anche condotto studi preliminari che dimostrano la fattibilità dell'aumento di produzione di PPCAS e PPCAS-DOX.
Il gruppo suggerisce che le nuove nanoparticelle potrebbero portare a miglioramenti nel modo in cui vengono somministrati i trattamenti farmacologici per tumori ed altre malattie. Ruan, direttore del Laboratorio Chiave di Nanoformulazione per Terapia Cellulare (Construction) della Provincia di Jiangsu, ha dichiarato: "Siamo riusciti a risolvere due grandi problemi contemporaneamente. Queste nuove particelle sono realizzate mescolando una plastica di grado medicale chiamata PLGA con albumina, una proteina presente nel sangue. L'albumina svolge già un ruolo nel trasporto di sostanze attraverso l'organismo ed è utilizzata in alcuni farmaci antitumorali attuali. Quando vengono mescolate con il PLGA in laboratorio, si uniscono naturalmente per formare particelle minuscole e stabili, molto più efficaci rispetto all'utilizzo di albumina o PLGA da soli".
I ricercatori hanno riferito sul loro studio in ACS Applied Materials & Interfaces , in un articolo intitolato " Protein-Polymer Coassembly Supraparticles as a Polyester-Based Drug Delivery Carrier with Ultrahigh Colloidal Stability and Drug Loading ".
Le nanoparticelle hanno dimostrato significativi benefici come vettori per il rilascio di farmaci e macromolecole, hanno osservato gli autori. "I poliesteri, in particolare l'acido polilattico-coglicolico (PLGA), sono attualmente i materiali di scelta per le formulazioni cliniche a rilascio prolungato di farmaci basate su nanoparticelle polimeriche, grazie alla lunga storia di utilizzo clinico sicuro di questi polimeri". Tali sistemi di rilascio sono particolarmente utili per malattie come il cancro, che possono richiedere dosi costanti e controllate di farmaci. Tuttavia, molte delle nanoparticelle utilizzate oggi tendono ad aggregarsi nel tempo e di solito trasportano solo una piccola quantità di farmaco. Ciò ne limita l'efficacia e può aumentare il rischio di effetti collaterali causati dai materiali utilizzati per veicolare il farmaco. Come hanno inoltre osservato gli autori, "Sebbene molti altri polimeri biodegradabili, se trasformati in nanoparticelle, possano anch'essi offrire un rilascio prolungato di farmaci, la mancanza di qualsiasi utilizzo in prodotti approvati dalla FDA comporta ulteriori ostacoli normativi sostanziali, come gli studi tossicologici".
Basandosi sulla precedente ricerca del laboratorio , la nuova tecnologia PPCAS sviluppata da Guan e colleghi si forma per coassemblaggio spontaneo tra la proteina albumina sierica bovina ed un polimero idrofobico (PLGA come modello). "Qui, dimostriamo che la semplice miscelazione di PLGA e BSA può portare al loro coassemblaggio spontaneo, formando supraparticelle di coassemblaggio proteina-polimero (PPCAS)", hanno affermato.
Il gruppo ha esplorato due metodi per caricare il farmaco sulle particelle. In un approccio, il farmaco veniva aggiunto durante la formazione delle particelle. Nell'altro, il farmaco si infiltrava nelle particelle già formate sfruttando le differenze di concentrazione naturali sia del farmaco che del solvente. Hanno scoperto che la combinazione dei due metodi produceva risultati migliori rispetto all'utilizzo di uno dei due metodi singolarmente.
"Stiamo ulteriormente studiando due diversi metodi per caricare DOX in PPCAS, ovvero il coassemblaggio (con l'interazione idrofobica come principale forza motrice) e la diffusione del solvente (con il gradiente di concentrazione come principale forza motrice)", hanno spiegato i ricercatori. "Abbiamo scoperto che la combinazione dei due metodi di caricamento può produrre un carico di farmaco maggiore rispetto all'utilizzo di un solo metodo, a conferma della loro complementarietà".
La combinazione di entrambi i metodi ha permesso un caricamento ultraelevato del farmaco modello DOX nel PPCAS. "Uno degli aspetti più entusiasmanti è che queste particelle possono contenere fino al 40% in peso del farmaco chemioterapico doxorubicina", afferma il coautore principale e coautore corrispondente Zixing Xu, PhD, che è stato studente di dottorato ospite presso la XJTLU dell'Università di Nanchino. "Si tratta di un grande miglioramento rispetto ad alcuni trattamenti esistenti, come il Doxil, che ne contengono circa l'11%. Trasportare più farmaco con meno materiale potrebbe contribuire a ridurre gli effetti collaterali per i pazienti".
I ricercatori hanno sottolineato che la disponibilità di due diversi metodi di caricamento dei farmaci con meccanismi diversi offre inoltre flessibilità e adattabilità al PPCAS per il caricamento di farmaci diversi. Un altro importante vantaggio delle nanoparticelle di PPCAS è la loro stabilità colloidale a lungo termine: le particelle sono rimaste intatte per oltre sei mesi, molto più a lungo rispetto alla maggior parte delle opzioni attuali.
Test su cellule coltivate in laboratorio e su animali hanno inoltre dimostrato che le nuove nanoparticelle di PPCAS rilasciavano doxorubicina in modo efficace, causando al contempo meno danni ai tessuti sani. Quando testato su un modello murino di cancro al seno, PPCAS-DOX ha causato meno effetti collaterali rispetto a DOX libero. "...sia PPCAS-DOX a basso dosaggio che PPCAS-DOX ad alto dosaggio non hanno causato una significativa perdita di peso corporeo; al contrario, sia DOX libero a basso dosaggio che DOX libero ad alto dosaggio hanno causato una significativa perdita di peso corporeo", hanno affermato i ricercatori. "Lo studio della morfologia tissutale degli organi principali mediante colorazione con ematossilina ed eosina (H&E) ha mostrato danni tissutali significativi nei due gruppi DOX libero, ma nessun danno tissutale significativo nei due gruppi PPCAS-DOX, corroborando così i risultati dello studio sulla perdita di peso corporeo".
Studi preliminari sull'aumento di scala della produzione hanno indicato che queste nanoparticelle possono essere prodotte su larga scala senza perdere qualità. "In futuro, verranno condotti ulteriori studi sull'aumento di scala della produzione di PPCAS", hanno riconosciuto i ricercatori.
I ricercatori intendono continuare a studiare come queste nanoparticelle possano essere adattate per trasportare altri tipi di farmaci, offrendo potenzialmente una piattaforma più versatile e affidabile per il trattamento del cancro e di altre malattie croniche.
ENGLISH
Scientists at Xi’an Jiaotong-Liverpool University (XJTLU) and at Nanjing University have combined a widely used medical polymer with a natural blood protein to develop a new nanoparticle drug delivery system that the team says can carry much larger amounts of disease-fighting drugs and remain stable much longer than current nanoparticle systems. Headed by research lead Gang Ruan, PhD, Senior Associate Professor at XJTLU Wisdom Lake Academy of Pharmacy, the scientists carried out a series of in vitro and in vivo tests with the protein-polymer coassembly supraparticle (PPCAS), loaded with the anticancer drug doxorubicin (DOX). The results showed that compared with free DOX, PPCAS-DOX delivery reduced the side effects of DOX therapy. The team also carried out preliminary studies demonstrating the feasibility of PPCAS and PPCAS-DOX production scale up.
The team suggests the new nanoparticles could lead to improvements in how drug treatments for cancers and other diseases are delivered. Ruan, who is Director of Jiangsu Province Key Laboratory of Cell Therapy Nanoformulation (Construction), said, “We managed to solve two big problems at once. These new particles are made by mixing a medical-grade plastic called PLGA with albumin, a protein found in blood. Albumin already plays a role in carrying substances through the body and is used in some current cancer drugs. When mixed with PLGA in the lab, they naturally come together to form tiny, stable particles that are much better than using albumin or PLGA alone.”
The researchers reported on their study in ACS Applied Materials & Interfaces, in a paper titled “Protein−Polymer Coassembly Supraparticles as a Polyester-Based Drug Delivery Carrier with Ultrahigh Colloidal Stability and Drug Loading.”
Nanoparticles have demonstrated significant benefits as delivery carriers of drugs and macromolecules, the authors noted. “Poly(esters), especially poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), are currently the materials of choice for clinical sustained-drug release formulations based on polymer nanoparticles, due to the long history of safe clinical use of these polymers.” Such delivery systems are especially useful for diseases like cancer, which may require steady, controlled doses of medication. However, many of the nanoparticles used today tend to clump together over time and usually carry only a small amount of a drug. This limits their effectiveness and can increase the chance of side effects caused by the materials used to carry the medicine. As the authors further noted, “Although many other biodegradable polymers, when made into nanoparticle forms, can also offer sustained drug release, the absence of any use in FDA-approved products leads to substantial, additional regulatory hurdles such as toxicology studies.”
Building on the lab’s previous research the new PPCAS technology developed by Guan and colleagues is formed by spontaneous co-assembly between the protein bovine serum albumin, and a hydrophobic polymer (PLGA as the model). “Here, we show that simple mixing of PLGA and BSA can lead to their spontaneous coassembly, forming protein−polymer coassembly supraparticles (PPCAS),” they stated.
The team explored two ways of loading a drug onto the particles. In one approach, the drug was added during the formation of the particles. In the other, the drug seeped into already formed particles using natural concentration differences of both the drug and the solvent. They found that combining the two produced better results than using either method alone.
“We further investigate two different methods to load DOX into PPCAS, namely, coassembly (with hydrophobic interaction as the primary driving force) and solvent diffusion (with concentration gradient as the primary driving force),” the investigators explained. “We find that combining the two loading methods can yield higher drug loading than using one method alone, supporting the complementary nature of the two loading methods.”
Combining both methods enabled ultrahigh loading of the model drug DOX into the PPCAS. “One of the most exciting things is that these particles can hold up to 40% of the chemotherapy drug doxorubicin by weight,” says co-first and co-corresponding author Zixing Xu, PhD, who was a visiting PhD student at XJTLU from Nanjing University. “That’s a big improvement over some existing treatments, such as Doxil, which hold about 11%. Carrying more drug with less material could help reduce side effects for patients.”
Having two different drug loading methods with different mechanisms also offers flexibility and adaptability to the PPCAS for loading different drugs, the investigators pointed out. Another major advantage of the PPCAS nanoparticles was their long-term colloidal stability—the particles stayed intact for more than six months, much longer than most current options.
Tests in lab-grown cells and in animals also showed that the new PPCAS nanoparticles delivered doxorubicin effectively while causing less damage to healthy tissues. When tested in a mouse model of breast cancer, PPCAS-DOX caused fewer side effects than free DOX. “… both low dose PPCAS-DOX and high dose PPCAS-DOX did not cause significant body weight loss; in stark contrast, both low dose free DOX and high dose free DOX caused significant body weight loss,” the researchers stated. “Tissue morphology study of major organs by Hematoxylin and Eosin (H&E) staining showed significant tissue damages in the two free DOX groups but no significant tissue damage in the two PPCAS-DOX groups, thus corroborating with the body weight loss study.”
Preliminary studies of production scale-up indicated that these nanoparticles can be made at larger scale without losing quality. “In future work, further studies on the scale-up of PPCAS production will be conducted,” the researchers acknowledged.
The researchers plan to continue exploring how these nanoparticles can be adapted to carry other types of drugs, potentially offering a more versatile and reliable platform for treating cancer and other chronic diseases.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/protein-polymer-nanoparticles-demonstrate-ultrahigh-drug-loading-and-long-term-stability/
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