Il vaccino Nuravax contro l'Alzheimer e la beta-amiloide è sicuro ed immunogenico in fase 1 / Nuravax Alzheimer’s Vaccine to Amyloid-Beta Is Safe, Immunogenic in Phase 1

Il vaccino Nuravax contro l'Alzheimer e la beta-amiloide è sicuro ed immunogenico in fase 1 / Nuravax Alzheimer’s Vaccine to Amyloid-Beta Is Safe, Immunogenic in Phase 1

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il CEO Roman Kniazev discute la strategia di prevenzione della malattia di Alzheimer dell'azienda per le popolazioni con e senza biomarcatori proteici patogeni

Dopo anni di costante avanzamento di carriera come direttore degli investimenti nel settore delle scienze biologiche in Europa, Roman Kniazev ha compiuto il passo coraggioso ma necessario per iniziare a muoversi nel turbolento panorama dell'innovazione biotecnologica. "Mi sono reso conto che finché non si sperimenta davvero l'agonia dell'essere un imprenditore biotecnologico, non si possono fare investimenti oculati", ha dichiarato Kniazev  a Inside Precision Medicine.  Motivato dal desiderio di avere un impatto diretto, ha abbandonato la comodità di uno stipendio elevato per avventurarsi nell'incerto mondo delle startup.

Nell'agosto 2021, Kniazev è stato assunto da Nuravax, un'azienda che lavorava da oltre un decennio allo sviluppo di vaccini per le malattie neurodegenerative. "Si concentrano esclusivamente sulla ricerca scientifica di base e sono eccellenti in immunologia, soprattutto quando applicata ai disturbi cerebrali", ha spiegato Kniazev. "Ma non sapevano come passare dalla fase di progetto scientifico a quella commerciale. È qui che sono entrato in gioco io". Partendo da zero, ha assemblato l'infrastruttura aziendale con l'aiuto di professionisti legali e del settore. "Abbiamo reclutato brillanti veterani nel campo dell'immunoterapia per l'Alzheimer", ha affermato Kniazev, assicurandosi che Nuravax fosse pronta ad affrontare le rigorose sfide degli studi clinici e delle approvazioni normative.

Dopo 15 anni di scrupoloso sviluppo, il vaccino a mRNA AV-1959R di Nuravax contro la malattia di Alzheimer e la beta-amiloide ha recentemente raggiunto il suo primo traguardo clinico: il vaccino è stato dichiarato sicuro e ha innescato forti risposte immunitarie in tutti i partecipanti durante gli studi di Fase I. Finora non sono stati segnalati eventi avversi gravi (SAE) con il vaccino e le risonanze magnetiche non hanno rivelato indicazioni di ARIA-E (edema) o ARIA-H (microemorragie) né nel gruppo vaccinato né in quello placebo, a indicare che il vaccino è sicuro.

Il gruppo di Nuravax non solo ha ottenuto dati sulla sicurezza, ma ha anche scoperto che AV-1959R ha prodotto titoli anticorpali tre volte superiori al previsto. Questo è un parametro cruciale, poiché l'efficacia di questi anticorpi dipende dalla loro capacità di penetrare la barriera emato-encefalica. "La barriera emato-encefalica protegge il cervello, ma rende difficile la somministrazione dei farmaci", ha spiegato Kniazev. "È necessario un titolo anticorpale molto elevato nel sangue anche solo perché una frazione di farmaco raggiunga il cervello. Ci siamo riusciti."

Per il CEO Roman Kniazev ed il suo gruppo, questo risultato è stato più di una semplice vittoria scientifica. Kniazev ha dichiarato: "Questo risultato rappresenta una parte significativa delle loro vite. È molto impegnativo lavorare senza sapere se porterà davvero benefici alle persone. E si passano anni e decenni della propria vita solo con un'idea. Alla fine, l'idea funziona ed ottiene risultati migliori del previsto".

Logica dei biomarcatori e progettazione dei

 vaccini

Per decenni, la diagnosi del morbo di Alzheimer si è basata su costose scansioni PET, con costi che superavano i 20.000 dollari a paziente. Questo rappresentava un ostacolo significativo all'intervento precoce. I recenti progressi nei biomarcatori ematici hanno rivoluzionato il campo della medicina. Test che costavano poche centinaia di dollari – e potrebbero presto scendere sotto i 100 dollari – ora possono misurare i livelli di proteine, come la beta-amiloide e la tau, con una precisione paragonabile a quella delle scansioni PET.

L'approccio vaccinale di Nuravax è in linea con questo cambiamento diagnostico. Identificando gli individui negativi sia alla beta-amiloide che alla tau, AV-1959R stimola il sistema immunitario a produrre anticorpi contro la beta-amiloide, prevenendo così l'accumulo di placche ed impedendo all'Alzheimer di raggiungere una fase preclinica asintomatica e la successiva neurodegenerazione. "I nuovi esami del sangue sono una svolta", ha affermato Kniazev. "Sono accurati, economici ed accessibili. Li stiamo sfruttando per selezionare i partecipanti alla sperimentazione e monitorare le loro risposte al vaccino".

Un'altra innovazione risiede nella progettazione del vaccino. Nuravax ha ottenuto in licenza la piattaforma vaccinale MultiTEP dall'Institute for Molecular Medicine (IMM) per affrontare malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer ed il Parkinson, con l'obiettivo di generare elevate concentrazioni di anticorpi contro molecole patologiche sfruttando un meccanismo unico che attiva i linfociti T helper. MultiTEP combina vari epitopi dei linfociti T helper, consentendo l'attivazione sia dei linfociti T naïve che di quelli della memoria attraverso diversi polimorfismi del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) umano. Collegando bersagli specifici della malattia, come le proteine ​​beta-amiloide e tau, ad epitopi estranei e somministrandoli con un adiuvante, MultiTEP mira a eludere la tolleranza del sistema immunitario alle molecole self, inducendo al contempo una robusta risposta anticorpale.

Nel contesto dell'Alzheimer, MultiTEP è progettato per affrontare i caratteristici accumuli proteici che caratterizzano la malattia. La piattaforma potenzia la risposta immunitaria dell'organismo producendo anticorpi che prendono di mira le placche di beta-amiloide e gli aggregati di tau, con l'obiettivo di rallentare od arrestare la progressione della malattia. Nonostante queste caratteristiche promettenti, MultiTEP rimane una tecnologia sperimentale. Sono necessarie ricerche approfondite e rigorosi studi clinici per convalidare la sicurezza, l'efficacia ed i benefici a lungo termine di questo approccio nelle popolazioni umane. Per ora, il potenziale di MultiTEP è evidente, ma ostacoli significativi ne ostacolano ancora l'ampia diffusione.

Le immunoterapie tradizionali per l'Alzheimer richiedono spesso somministrazioni frequenti, a volte anche mensili. "Abbiamo sviluppato un vettore che è sia immunogenico che stealth", ha spiegato Kniazev. "Migliora la risposta immunitaria senza innescare anticorpi contro se stesso, garantendo l'efficacia del vaccino nel tempo". Questa configurazione consente di somministrare AV-1959R in sole due dosi iniziali, seguite da richiami annuali. La stabilità del vaccino consente la conservazione a temperature di refrigerazione standard, anziché in condizioni di freddo estremo, rendendolo idoneo per un uso diffuso, anche in contesti con risorse limitate.

Nuravax ha anche un secondo vaccino contro l'Alzheimer, chiamato Duvax, che agisce non solo sulle placche beta-amiloide, ma anche sulla tau. Duvax è progettato per intervenire durante la fase preclinica asintomatica, prima che l'Alzheimer si manifesti, quando i pazienti sono positivi alla beta-amiloide e negativi alla tau o mostrano una bassa espressione di tau. "La fase preclinica dell'Alzheimer inizia anni, a volte decenni, prima della comparsa dei sintomi", ha osservato Kniazev. "Il morbo di Alzheimer comporta la presenza simultanea di due proteine. Se si tratta solo di una beta-amiloide, non è Alzheimer, non significa che si ammalerà. Forse è il caso di proteggersi. Tuttavia, non appena compare un segno chiaro ed iniziale di un livello elevato di tau, quell'individuo è esattamente il candidato ideale per Duvax".

Alla domanda sul perché Nuravax non utilizzi Duvax per tutti i pazienti pre-Alzheimer, con o senza beta-amiloide, ma senza tau, Kniazev ha risposto: "Bisogna essere cauti; bisogna prevenire qualsiasi potenziale rischio. Se una persona non ha patologie, perché dovrebbe essere sottoposta a una protezione aggiuntiva non necessaria? Non è necessario proteggersi dalla tau finché non si manifesta la beta-amiloide".

Scetticismo sui vaccini contro l'Alzheimer

Nonostante i risultati promettenti, AV-1959R si trova ad affrontare una sfida significativa nel conquistare la fiducia del pubblico e della comunità scientifica. La ricerca sull'Alzheimer ha registrato la sua quota di fallimenti di alto profilo e l'idea di un vaccino per una malattia complessa e multifattoriale suscita ancora scetticismo. Kniazev riconosce queste sfide, ma ha fiducia nell'approccio basato sui dati di Nuravax. "Lo scetticismo spesso deriva dalla percezione che i vaccini siano solo preventivi ed impieghino decenni per mostrare effetti", ha affermato. "Ma il nostro vaccino è anche terapeutico per l'Alzheimer in fase preclinica. Possiamo monitorarne l'efficacia in tempo reale utilizzando biomarcatori". Ha anche affrontato le preoccupazioni sulla sicurezza. "Finora non abbiamo riscontrato problemi di sicurezza. Questa è una grande vittoria per noi. I livelli anticorpali che abbiamo raggiunto sono senza precedenti per un vaccino contro l'Alzheimer". Nuravax prevede di iniziare gli studi di Fase II entro la fine dell'anno.

L'azienda è ottimista, ma rimane pragmatica riguardo alle sfide future. "Per ottenere riconoscimento ed apprezzamento nel settore, è necessario dimostrare che funziona", ha sottolineato Kniazev. "Ecco perché riponiamo così tanta fiducia nei dati". La posta in gioco è significativa non solo per Nuravax, ma anche per l'intero campo della ricerca sull'Alzheimer. Accordi recenti, come l'acquisizione da parte di Takeda per 2,2 miliardi di dollari di una licenza per il beta-amiloide da AC Immune, sottolineano il forte interesse per questo settore. Il successo di Nuravax potrebbe ridefinire le possibilità nella prevenzione delle malattie neurodegenerative.

Se AV-1959R avrà successo, il suo impatto su Nuravax potrebbe estendersi oltre l'Alzheimer. La piattaforma del vaccino è adattabile e potrebbe aprire la strada ad immunoterapie mirate ad altre malattie neurodegenerative, come il Parkinson. "La nostra piattaforma è universale", ha affermato Kniazev. "Abbiamo già sviluppato un vaccino contro il Parkinson basato sulla stessa tecnologia. Se AV-1959R funziona come previsto, è probabile che funzionerà anche il nostro vaccino contro il Parkinson". Poiché MultiTEP non è specifico per una biomolecola, consente anche vaccini in diversi formati, inclusi DNA, RNA e proteine ​​ricombinanti, con potenziali vantaggi per le popolazioni anziane il cui sistema immunitario potrebbe richiedere un supporto aggiuntivo.

Per ora, Kniazev si concede un momento di festa, insieme al suo gruppo. "Ho comprato diverse bottiglie di ottimo champagne ed abbiamo festeggiato a pranzo", ha detto. "Quel momento è stato molto significativo per tutti noi". Ma il lavoro è tutt'altro che finito. L'attenzione del gruppo si è spostata sulla dimostrazione dell'efficacia clinica dell'AV-1959R e sulla preparazione agli ostacoli normativi e commerciali che lo attendono.

ENGLISH

CEO Roman Kniazev discusses the company's Alzheimer's disease prevention strategy for populations with and without pathogenic protein biomarkers

After years of steadily advancing his career as an investment director in the European life sciences, Roman Kniazev took the bold but necessary step to begin navigating the turbulent biotech innovation landscape. “I realized that until you truly experience the agony of being a biotech entrepreneur, you cannot make wise investments,” Kniazev told Inside Precision Medicine. Motivated by a desire to make a direct impact, he left the comfort of a high salary to venture into the uncertain world of startups.

In August 2021, Kniazev was recruited by Nuravax, a company that had been working on vaccines for neurodegenerative diseases for over a decade. “They focus solely on fundamental scientific research and are excellent at immunology, especially when applied to brain-related disorders,” Kniazev explained. “But they didn’t know how to move it from a scientific project stage into a commercial one. That’s where I came in.” Starting from scratch, he assembled the company’s infrastructure with the aid of legal and industry professionals. “We recruited brilliant veterans from the Alzheimer’s immunotherapy field,” Kniazev said, ensuring Nuravax was primed for the rigorous challenges of clinical trials and regulatory approvals.

After 15 years of painstaking development, Nuravax’s Alzheimer’s disease mRNA vaccine AV-1959R for amyloid beta recently passed its first clinical milestone: the vaccine was deemed safe and triggered strong immune responses in all participants during Phase I trials. No serious adverse events (SAEs) have been reported from the vaccine thus far, and MRI scans have revealed no indications of ARIA-E (edema) or ARIA-H (microhemorrhages) in both the vaccinated and placebo groups, indicating that the vaccine is safe.

Not only did the Nuravax team get safety data, but they also discovered that AV-1959R produced antibody titers three times higher than expected. This is a crucial metric, as the effectiveness of these antibodies depends on their ability to penetrate the blood-brain barrier. “The blood-brain barrier protects the brain but makes delivering drugs challenging,” Kniazev explained. “You need a very high antibody titer in the blood for even a fraction to reach the brain. We’ve achieved that.”

For CEO Roman Kniazev and his team, this achievement was more than just a scientific victory. Kniazev said, “This achievement represents a significant portion of their lives. It’s very challenging when you work without knowing if it will truly benefit humans. And you spend years and decades of your life with just an idea. It turns out that the idea works and performs better than expected.”

Biomarker logic and vaccine design

For decades, diagnosing Alzheimer’s disease relied on expensive PET scans, costing upwards of $20,000 per patient. This presented a significant barrier to early intervention. Recent advancements in blood-based biomarkers have revolutionized the field of medicine. Tests that cost a few hundred dollars—and may soon drop below $100—can now measure protein levels, such as beta-amyloid and tau, with accuracy comparable to PET scans.

Nuravax’s vaccine approach aligns with this diagnostic shift. By identifying individuals who are negative for both amyloid beta and tau, AV-1959R triggers the immune system to produce antibodies against amyloid beta, thereby preventing the accumulation of plaques and stopping Alzheimer’s from ever reaching an asymptomatic preclinical phase and the neurodegeneration that follows. “The new blood tests are game-changers,” Kniazev said. “They’re accurate, affordable, and accessible. We’re leveraging these to select trial participants and track their responses to the vaccine.”

Another innovation lies in the vaccine’s design. Nuravax licensed the MultiTEP vaccine platform from the Institute for Molecular Medicine (IMM) to tackle neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s and Parkinson’s, aiming to generate high concentrations of antibodies against pathological molecules by leveraging a unique mechanism that activates T-helper cells. MultiTEP combines various T-helper cell epitopes, enabling the activation of both naïve and memory T cells across diverse human major histocompatibility complex (MHC) polymorphisms. By linking disease-specific targets—such as amyloid-beta and tau proteins—to foreign epitopes and administering them with an adjuvant, MultiTEP aims to circumvent the immune system’s tolerance of self-molecules while inducing a robust antibody response.

In the context of Alzheimer’s, MultiTEP is designed to address the hallmark protein accumulations that characterize the disease. The platform enhances the body’s immune response to produce antibodies that target amyloid-beta plaques and tau aggregates, aiming to slow or halt the disease’s progression. Despite these promising features, MultiTEP remains an experimental technology. Extensive research and rigorous clinical trials are necessary to validate the safety, efficacy, and long-term benefits of this approach in human populations. For now, MultiTEP’s potential is evident, yet significant obstacles still stand in the way of its widespread application.

Traditional Alzheimer’s immunotherapies often require frequent dosing, sometimes as often as monthly. “We’ve developed a carrier that is both immunogenic and stealthy,” Kniazev explained. “It enhances the immune response without triggering antibodies against itself, ensuring the vaccine remains effective over time.” This design allows AV-1959R to be administered in just two initial doses, followed by annual boosters. The vaccine’s stability allows for storage at standard refrigeration temperatures, rather than ultra-cold conditions, making it viable for widespread use, including in resource-limited settings.

Nuravax also has a second Alzheimer’s vaccine called Duvax that targets not just beta-amyloid plaques but also tau. Duvax is designed to intervene during the asymptomatic preclinical phase before Alzheimer’s manifests, when patients are amyloid beta positive and either tau negative or show low tau expression. “The preclinical stage of Alzheimer’s starts years, sometimes decades, before symptoms,” Kniazev noted. “Alzheimer’s disease involves the simultaneous presence of two proteins. If it’s just a beta-amyloid, it’s not Alzheimer’s—it doesn’t mean you’ll get it. You may want to protect yourself. However, as soon as a clear and initial sign of an elevated level of tau appears, that individual is precisely the right candidate for Duvax.”

When asked why Nuravax isn’t using Duvax for all pre-Alzheimer’s patients—either with or without beta-amyloid but without tau—Kniazev said, “You need to be careful; you need to prevent any potential risks. If a person does not have any medical conditions, why should they be subjected to unnecessary additional protection? You don’t need to protect against tau until a beta-amyloid occurs.”

Skepticism surrounding Alzheimer’s vaccines

Despite its promising results, AV-1959R faces a significant challenge in gaining public and scientific trust. Alzheimer’s research has seen its share of high-profile failures, and the idea of a vaccine for a complex, multifactorial disease still invites skepticism. Kniazev acknowledges these challenges but is confident in Nuravax’s data-driven approach. “Skepticism often stems from the perception that vaccines are solely preventive and take decades to show effects,” he said. “But our vaccine is also therapeutic for preclinical Alzheimer’s. We can monitor its effectiveness in real time using biomarkers.” He also addressed safety concerns. “We’ve seen no safety issues so far. That’s a big win for us. The antibody levels we’ve achieved are unprecedented for an Alzheimer’s vaccine.” Nuravax plans to begin Phase II trials later this year.

The company is optimistic but remains pragmatic about the challenges ahead. “To gain recognition and appreciation in the industry, you need to show that it works,” Kniazev emphasized. “That’s why we put so much faith in data.” The stakes are significant not only for Nuravax but also for the entire field of Alzheimer’s research. Recent deals, such as Takeda’s $2.2 billion acquisition of a beta-amyloid license from AC Immune, underscore the intense interest in this space. Nuravax’s success could redefine what’s possible in neurodegenerative disease prevention.

If AV-1959R succeeds, its impact on Nuravax could extend beyond Alzheimer’s. The vaccine’s platform is adaptable, potentially paving the way for immunotherapies targeting other neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s. “Our platform is universal,” Kniazev said. “We’ve already developed a Parkinson’s vaccine based on the same technology. If AV-1959R works as intended, it’s likely our Parkinson’s vaccine will work too.” Since MultiTEP isn’t biomolecule-specific, it also allows for vaccines in multiple formats, including DNA, RNA, and recombinant proteins, with potential advantages for aging populations whose immune systems may require additional support.

For now, Kniazev allows himself and his team a moment to celebrate. “I bought several bottles of very good champagne, and we were celebrating at lunchtime,” he said. “That moment felt very significant for all of us.” But the work is far from over. The team’s focus has shifted to demonstrating AV-1959R’s clinical efficacy and preparing for the regulatory and commercial hurdles ahead.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/nuravax-alzheimers-vaccine-to-amyloid-beta-is-safe-immunogenic-in-phase-1/