Invertire l'orologio dell'invecchiamento cellulare negli organismi multicellulari / Reversing the Cellular Aging Clock in Multicellular Organisms

 Invertire l'orologio dell'invecchiamento cellulare negli organismi multicellulari / Reversing the Cellular Aging Clock in Multicellular Organisms

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La ricerca mostra come l'orologio biologico dell'invecchiamento si azzera negli Anthrobots, minuscoli organismi multicellulari sviluppati da una singola cellula.

Gli esseri umani moderni esistono da oltre 200.000 anni ed ogni nuova generazione ha iniziato con una singola cellula, dividendola, cambiando forma e funzione, organizzandosi in tessuti, organi ed arti. Con lievi variazioni, il processo si è ripetuto miliardi di volte con una fedeltà sorprendente allo stesso schema corporeo.

I ricercatori della Tufts hanno intrapreso una ricerca per comprendere il codice che guida le singole cellule nella creazione dell'architettura di un essere umano e per gettare le basi per la medicina rigenerativa. Man mano che approfondiscono la conoscenza di questo codice, stanno anche cercando di capire come costruire strutture viventi a partire da cellule umane con forme e capacità completamente nuove, senza ricorrere alla manipolazione genetica.

Per decifrare questo codice, hanno prelevato una cellula dal corpo umano e l'hanno lasciata crescere in un ambiente nuovo per osservare come si sviluppano le regole dell'auto-organizzazione.

Nel 2023, Michael Levin, professore di biologia presso la Vannevar Bush, e l'allora dottorando Gizem Gumuskaya, AG23, hanno creato  gli Anthrobots, minuscoli organismi multicellulari sviluppati da una singola cellula tracheale umana e assemblati in nuove forme: sferiche, oblunghe, ricoperte di ciglia su tutta o parte della superficie, capaci di nuotare e riparare le "ferite" nei neuroni placcati.

In un nuovo studio pubblicato di recente sulla rivista  Advanced Science, Gumuskaya e Levin rivelano cosa accade all'interno delle cellule di Anthrobot mentre creano un nuovo costrutto vivente. I ricercatori hanno scoperto che le cellule umane liberate dai loro obblighi evolutivi torneranno indietro nel tempo per esprimere sia geni antichi, condivisi con i nostri predecessori fin dagli organismi unicellulari, sia geni embrionali, inclusi quelli che guidano la simmetria, la stratificazione ed il ripiegamento emergenti di cellule e tessuti.

Con una nuova missione volta a creare piccoli robot invece di interi esseri umani, le cellule hanno modificato l'espressione di oltre 9.000 geni, quasi la metà del genoma, senza alcun intervento come circuiti di biologia sintetica od ingegneria genetica.

Oltre a creare nuovi costrutti sintetici, comprendere come le cellule umane assumano nuove forme può fare luce sulle malattie dello sviluppo, come i difetti congeniti. Levin ed il suo laboratorio vogliono comprendere meglio le regole dell'autoassemblaggio per contribuire, forse in futuro, a prevenire i difetti congeniti, a far crescere nuovi tessuti ed organi per la medicina rigenerativa ed a creare minuscoli organismi funzionali come gli Anthrobots, a partire dalle cellule del paziente stesso, in grado di curare le malattie e riparare i danni senza innescare risposte immunitarie.

Hardware e software per cellule

"Gli anthrobot sono prodotti a partire da cellule di donatori adulti, quindi è stato sorprendente vedere che anche quelle cellule esprimevano geni embrionali", ha detto Gumuskaya. Tra questi, geni che contribuiscono alla transizione mesoderma-ectoderma embrionale, un processo che porta le cellule dello strato esterno a creare uno strato intermedio che finisce per formare tessuti ed organi interni, così come geni per la formazione di strutture antero-posteriori (dalla testa alla coda) e dorso-ventrali (dalla schiena all'addome).

Ciò che non è emerso sono i geni embrionali coinvolti nella distribuzione destra-sinistra, ovvero quella che contribuisce a creare una simmetria speculare tra braccia, occhi, gambe, polmoni e reni su entrambi i lati del corpo.

"Gli Anthrobot sono per lo più sferici, quindi a questo punto è difficile dire senza ulteriori studi quale ruolo abbia avuto ciascuno di questi geni embrionali nella costruzione dei loro corpi", afferma Levin.

Anche se i ricercatori prendono un coltello e incidono sugli Anthrobots ed aprono una ferita, questi mostrano una sorta di memoria di forma funzionale che consente loro di guarire e tornare alla loro forma originale.

Levin sottolinea che questo modello emergente dimostra che i geni determinano l'hardware della cellula – producendo recettori, enzimi, pompe ioniche ed altro – mentre le caratteristiche emergenti di quell'hardware, come i campi elettrici, i segnali chimici e le forze biomeccaniche sperimentate dai tessuti che prendono forma, sono le istruzioni software che guidano il corpo verso la sua forma finale. Il software, afferma, può cambiare a seconda delle condizioni iniziali e dell'ambiente, influenzando a sua volta l'hardware.

Il rilevamento dell'inversione dell'orologio biologico negli Anthrobot si basava sul monitoraggio dell'accumulo di modifiche e danni al DNA man mano che invecchiamo. L'aggiunta di gruppi chimici metilici al DNA è una quantità misurabile che contribuisce alla nostra "età epigenetica", che può risultare più vecchia o più giovane della nostra età cronologica. Un donatore per lo studio sugli Anthrobot aveva 21 anni, ma l'età epigenetica delle sue cellule era di 25. Sorprendentemente, quando le cellule sono state utilizzate per far crescere gli Anthrobot, la loro età epigenetica è scesa a 18,7 anni. Gli Anthrobot erano biologicamente più giovani del 25% rispetto alle loro cellule di origine.

"Il fatto che questi robot diventino biologicamente più giovani delle cellule adulte da cui sono composti suggerisce che il solo processo di organizzazione in una nuova forma può resettare l'orologio dell'invecchiamento cellulare, senza alcuna riprogrammazione genetica", afferma Gumuskaya.

Levin ha proposto un'ipotesi per riportare indietro gli orologi biologici. "Penso che i collettivi cellulari siano fondamentalmente agenti di elaborazione delle informazioni", ha affermato. "I geni dello sviluppo che vengono attivati, le forze fisiche derivanti dalla loro nuova forma ed altri aspetti della loro autocostruzione possono essere interpretati dalle cellule come embriogenesi, il che è in conflitto con la loro età effettiva. Quindi finiscono per invertire alcuni dei marcatori del DNA dell'invecchiamento per renderli coerenti con il loro stato attuale. La chiamo l'ipotesi della 'prova dell'età'".

Quali sono esattamente gli indizi che convincono le cellule a riportare indietro l'orologio epigenetico dell'Anthrobot? Potrebbero essere sfruttati per ringiovanire i tessuti del nostro corpo? "Ci stiamo lavorando", afferma Levin. 

ENGLISH

Research shows how the biological aging clock resets in Anthrobots, tiny multicellular organisms grown from a single cell.

Modern humans have existed for over 200,000 years, and each new generation has begun with a single cell—dividing, changing shape and function, organizing into tissues, organs, and limbs. With slight variations, the process has repeated billions of times with remarkable fidelity to the same body plan.

Researchers at Tufts have been on a quest to understand the code guiding individual cells to create the architecture of a human being, and to create a foundation for regenerative medicine. As they learn more about that code, they are also looking at how to build living structures from human cells that have totally new forms and capabilities—without genetic manipulation.

To decipher that code, they took a cell from the human body and allowed it to grow in a novel environment to observe how the rules of self-organization play out.

In 2023, Michael Levin, Vannevar Bush Professor of Biology, and then Ph.D. candidate Gizem Gumuskaya, AG23, created Anthrobots, tiny multicellular organisms grown from a single human tracheal cell and assembled into new forms—spherical, oblong, covered with cilia on all or part of their surfaces, capable of swimming and repairing “wounds” in plated neurons.

In a new study recently published in the journal Advanced Science, Gumuskaya and Levin reveal what is going on inside the Anthrobot cells as they create a new living construct. The researchers discovered that human cells freed from their evolutionary obligations will turn back the clock to express both ancient genes, which are shared with our predecessors as far back as single celled organisms, and embryonic genes, including those that guide emerging symmetry, layering, and folding of cells and tissues.

With a new mission to create tiny bots instead of entire humans, the cells changed their expression of over 9,000 genes—almost half the genome—without any interventions like synthetic biology circuits or genetic engineering.

Beyond creating new synthetic constructs, understanding how human cells take on new shapes can shine light into developmental diseases, such as birth defects. Levin and his lab want to better understand the rules of self-assembly to perhaps someday help prevent birth defects, grow new tissues and organs for regenerative medicine, and create tiny functional organisms like Anthrobots from the patient’s own cells that could treat disease and repair damage without triggering immune system responses.

Cell Hardware and Software

“Anthrobots are made from adult donor cells, so it was striking to see that those cells were also expressing embryonic genes,” said Gumuskaya. That included genes that help make the embryonic mesoderm-ectoderm transition—a process that takes outer layer cells to create a middle layer that ends up forming interior tissues and organs, as well as genes for making anterior-posterior (head to tail), and dorsal-ventral (back to belly) patterns.

What did not come up were embryonic genes involved in left-right patterning—the kind that helps create mirror symmetry with arms, eyes, legs, lungs, and kidneys on either side of a body.

“The Anthrobots are mostly spherical, so at this point it’s hard to say without further study what role each of these embryonic genes played in their bodies’ construction,” says Levin.

Even if the researchers take a knife to the Anthrobots and cut open a wound, they exhibit a kind of functional shape memory that allows them to heal back to their original form.

Levin points out that this emerging model illustrates that the genes determine the cell’s hardware—making receptors, enzymes, ion pumps, and more—while emergent features of that hardware, such as electrical fields, chemical signals, and biomechanical forces experienced by the tissues taking shape, are the software instructions that guide the body into its final form. The software, he says, can change depending on the starting conditions and environment, in turn influencing the hardware.

Detecting biological clock reversal in Anthrobots relied on tracking the accumulation of modifications and damage to DNA as we get older. The addition of methyl chemical groups to DNA is a measurable quantity that contributes to our “epigenetic age,” which can end up being older or younger than our chronological age. One donor for the Anthrobot study was 21 years old, but the epigenetic age of his cells was 25. Remarkably, when the cells were used to grow Anthrobots, their epigenetic age dropped to 18.7 years. Anthrobots were biologically 25% younger than their cells of origin.

“The fact that these bots become biologically younger than the adult cells they’re made from suggests that the process of organizing into a new shape alone can reset the cellular aging clock—without any genetic reprogramming,” says Gumuskaya.

Levin offered a hypothesis for dialing back biological clocks. “I think that cell collectives are fundamentally information-processing agents,” he said. “The developmental genes being activated, the physical forces from their new shape and other aspects of their self-construction can be interpreted by cells as embryogenesis, which conflicts with their actual age. So they end up reversing some of the DNA markers of aging to be consistent with their current state. I call this the ‘age evidencing’ hypothesis.”

What exactly are the cues that convince cells to roll back the Anthrobot’s epigenetic clock? Could they be harnessed to rejuvenate tissues in our own bodies? “We’re working on it,” says Levin. 

Da:

https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/reversing-the-cellular-aging-clock-in-multicellular-organisms-401210?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-9V67v8LIONVv2vWDmmwG5SBlYA_g-LrBFo3PsEowTDWDVxadwqg3IBn3_TUteYPAieb8yDKxxUqqBEDbCN8MEVnN8ewDjZuRlGdrfGtBRtkngMtVk&_hsmi=367560071&utm_content=367560071&utm_source=hs_email