Nuovo sistema farmacologico a mRNA che regola la dose in base ai segnali correlati alla malattia / New mRNA Drug System Adjusts Dose Based on Disease-Related Signals

Nuovo sistema farmacologico a mRNA che regola la dose in base ai segnali correlati alla malattia / New mRNA Drug System Adjusts Dose Based on Disease-Related Signals

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una collaborazione tra ricercatori dell'Università di Osaka e dell'Institute of Science di Tokyo ha potenzialmente sviluppato una nuova classe di farmaci a base di mRNA in grado di regolare autonomamente la quantità di proteine ​​terapeutiche prodotte in risposta a segnali correlati alla malattia nell'organismo. Questa innovazione, i cui dettagli sono pubblicati su NPG Asia Materials, potrebbe aprire la strada alla progettazione di farmaci a mRNA non solo più efficaci, ma anche più sicuri grazie alla loro capacità di autoregolare il dosaggio necessario.

"Questo è un passo fondamentale verso la terapia a mRNA di precisione", ha affermato uno dei ricercatori principali, Hideyuki Nakanishi, PhD, del dipartimento di ricerca sulle biofunzioni dell'Institute of Science di Tokyo. "Una caratteristica fondamentale del nostro sistema è che tutti i componenti sono costituiti interamente da mRNA. Integrando la rilevazione e la risposta nel farmaco stesso, possiamo ridurre gli effetti collaterali ed ottimizzare il trattamento, il tutto senza controllo esterno".

La pubblicazione descrive un sistema di regolazione traduzionale responsivo ai ligandi extracellulari, composto da tre mRNA sintetici ingegnerizzati. Un mRNA codifica una proteina recettoriale che rileva i segnali di malattia, un altro codifica una proteina regolatrice che governa la traduzione e il terzo codifica la proteina terapeutica. I componenti lavorano insieme per formare un circuito logico che attiva o disattiva la produzione proteica a seconda della presenza di specifiche biomolecole come ormoni o mediatori infiammatori, proprio come un termostato regola la temperatura in una stanza.

Ad esempio, "in presenza di biomolecole leganti, come l'arginina vasopressina (AVP) e la prostaglandina E2 (PGE2), la proteina di interesse viene sovraregolata o sottoregolata a livello traduttivo in modo dipendente dalla concentrazione", hanno scritto i ricercatori.

Lo sviluppo di questo nuovo sistema a mRNA si basa su precedenti lavori in ambito terapeutico a mRNA, in particolare su sistemi che regolano la traduzione attraverso stimoli esterni come la luce, gli RNA intracellulari o le piccole molecole. Tuttavia, a differenza di approcci precedenti, questo sistema è progettato per rispondere a biomarcatori circolatori che riflettono uno stato patologico.

"Diversi gruppi, incluso il nostro, hanno sviluppato sistemi di regolazione traduzionale. Sebbene questi sistemi consentano una regolazione selettiva a livello cellulare o controllata dall'esterno, un sistema di regolazione traduzionale responsivo ai ligandi extracellulari è particolarmente auspicabile per l'adattamento agli stati patologici", hanno scritto i ricercatori.

Questa funzionalità selettiva ed adattiva distingue questo nuovo approccio dai farmaci e dai vaccini a mRNA convenzionali, che somministrano dosi fisse e non possono rispondere dinamicamente alle esigenze dell'organismo.

Questo nuovo approccio potrebbe favorire non solo lo sviluppo di terapie a mRNA per il trattamento delle malattie, ma potrebbe anche migliorare la funzionalità dei vaccini a mRNA. Attualmente concepito come vaccini a dose fissa, questo nuovo metodo potrebbe potenzialmente consentire ai vaccini di modulare la risposta immunitaria in base alle variazioni individuali dell'infiammazione. "Prevediamo che la produzione di proteine ​​antinfiammatorie in risposta ai marcatori infiammatori potrebbe contribuire a regolare l'infiammazione caso per caso", hanno scritto i ricercatori.

Il sistema utilizza recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) per rilevare marcatori extracellulari. Sebbene inizialmente non tutti i GPCR siano compatibili, il gruppo ha scoperto che la modifica dei domini recettoriali potrebbe ampliare la gamma di segnali di malattia rilevabili. Questa flessibilità consente di adattare la piattaforma a diverse condizioni.

I ricercatori hanno osservato che questa nuova piattaforma presenta ancora alcuni ostacoli da superare. Un problema è l'espressione "leaky", ovvero la produzione involontaria di proteine ​​terapeutiche in assenza di un segnale target. Questo potrebbe ridurre la precisione terapeutica e causare effetti collaterali. I ricercatori hanno evidenziato il potenziale di ridurre la produzione involontaria di proteine ​​stabilizzando gli mRNA regolatori o ritardando la traduzione degli mRNA terapeutici attraverso RNA autoamplificanti o modificati chimicamente.

Sulla base dei loro risultati, i ricercatori intendono ora esplorare l'integrazione di tipi di RNA a lunga durata d'azione e proteine ​​leganti l'RNA più raffinate per migliorare sia la reattività che la longevità della terapia. I ricercatori stanno anche valutando l'utilizzo di RNA circolari e modifiche chimiche per ottimizzare ulteriormente il comportamento del sistema.

ENGLISH

A collaboration between researchers at the University of Osaka and the Institute of Science Tokyo has potentially developed a new class of mRNA-based medicines that can autonomously regulate the amount of therapeutic proteins they produce in response to disease-related signals in the body. This innovation, details of which are published in NPG Asia Materials, could lead the way for the design of mRNA drugs that are not only more effective, but also safer due to their ability to self-adjust the needed dosage.

“This is a major step toward precision mRNA therapy,” said one of the lead researchers Hideyuki Nakanishi, PhD, from the department of biofunction research at the Institute of Science Tokyo. “One key feature of our system is that all components are made entirely of mRNA. By integrating sensing and response into the medicine itself, we can reduce side effects and optimize treatment—all without external control.”

The publication describes an extracellular ligand-responsive translational regulation system comprising three engineered synthetic mRNAs. One mRNA encodes a receptor protein that senses disease signals, another encodes a regulatory protein that governs translation, and the third encodes the therapeutic protein. The components work together to form a logic-based circuit that turns protein production on or off depending on the presence of specific biomolecules such as hormones or inflammatory mediators, much as a thermostat regulates the temperature in a room.

For instance, “in the presence of ligand biomolecules, such as arginine vasopressin (AVP) and prostaglandin E2 (PGE2), the protein of interest is translationally upregulated or downregulated in a concentration-dependent manner,” the researchers wrote.

Development of this new mRNA system builds upon prior work in mRNA therapeutics, particularly systems that regulate translation through external triggers like light, intracellular RNAs, or small molecules. But unlike earlier approaches, this system is designed to respond to circulatory biomarkers that reflect a disease state.

“Several groups, including ours, have developed translational regulation systems. While these systems enable cell-selective or externally controlled regulation, an extracellular ligand-responsive translational regulation system is particularly desirable for adapting to disease states,” the researchers wrote.

This selective and adaptive functionality separates this new approach from conventional mRNA drugs and vaccines, which deliver fixed doses and cannot respond dynamically to the body’s needs.

This new approach could benefit not only the development of mRNA therapies for disease treatment, but could also improve the functionality of mRNA vaccines. Currently designed as fixed-dose vaccines, this new method could potentially allow vaccines to tune immune responses based on individual variations in inflammation. “We anticipate that inflammatory marker-responsive production of anti-inflammatory proteins could help regulate inflammation on a case-by-case basis,” the researchers wrote.

The system uses G-protein-coupled receptors (GPCRs) to detect extracellular markers. While not all GPCRs are initially compatible, the team found that modifying receptor domains could expand the range of detectable disease signals. This flexibility allows the platform to be adapted for various conditions.

There are still a few hurdles to overcome in this new platform, the researchers noted. One issue is leaky expression—the unintended production of therapeutic proteins in the absence of a target signal. This could reduce therapeutic precision and introduce side effects. The researchers noted the potential to reduce the unintended protein production by stabilizing regulator mRNAs or delaying translation of therapeutic mRNAs through self-amplifying or chemically modified RNA.

Building on their findings, the investigators now plan to explore the integration of long-lasting RNA types and more refined RNA-binding proteins to improve both responsiveness and longevity of the therapy. The researchers are also considering using circular RNAs and chemical modifications to further tune the system’s behavior.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/potent-anti-cancer-compounds-identified-in-deadly-fungus/