Perché le lesioni di difficile guarigione, non guariscono? / Why don't hard-to-heal wounds heal?

 Perché le lesioni di difficile guarigione, non guariscono? / Why don't hard-to-heal wounds heal?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Può succedere che una ferita, un taglio od un’abrasione, che di norma guariscono in poche settimane, in alcuni pazienti anziani o con patologie concomitanti, evolvano in lesioni croniche che faticano a rimarginarsi e diventano vere e proprie ulcere.

Ma perché succede questo? Quali sono le cause delle lesioni di difficile guarigione? Quali sono i fattori che rallentano la guarigione delle ferite?

In questo articolo analizzeremo l’eziopatologia delle lesioni di difficile guarigione e le ulcere croniche, cercando di spiegarvi perché alcune lesioni tendono a non guarire nonostante il trattamento.

Come ed in quanto tempo dovrebbe guarire una ferita cutanea?

Un taglio o una ferita cutanea che completa il percorso di guarigione entro un determinato intervallo di tempo (circa 21-24 giorni in una cute sana e giovane) può essere considerata una lesione “healing”, ovvero una lesione che tende alla guarigione.

Anche se è vero che, una ferita guarita non raggiunge mai una completa restitutio ad integrum, poiché il tessuto riparato, spesso costituito da tessuto cicatriziale, presenta caratteristiche funzionali inferiori rispetto al tessuto originario.

In ogni caso, quando i tempi previsti per la guarigione non vengono rispettati e la lesione, ad un certo punto del suo processo di guarigione, una lesione di difficile guarigione si blocca o va in “stallo”, senza riuscire a progredire nelle successive fasi che la porterebbero alla guarigione, la lesione viene definita “non-healing”, ovvero che non guarisce.

Si tratta di una lesione che non tende a guarire spontaneamente, presenta un’alta probabilità di complicanze, come il peggioramento o l’insorgenza di infezioni, e richiede quindi una valutazione ed un intervento professionale per invertirne la rotta.

Come imparare a valutare e far guarire una lesione di difficile guarigione?

Sei vuoi imparare a prendere in gestione le lesioni cutanee in maniera efficace, è necessario sapere cosa stai guardando.

A questo scopo, consigliamo la lettura del manuale “La valutazione del paziente con ulcere croniche – Perché guardare oltre il “buco nella pelle”, testo di riferimento nell’ambito del wound care, scritto da Claudia Caula, Alberto Apostoli, Angela Libardi, Emilia Lo Palo, infermieri con ampia esperienza nel campo delle lesioni cutanee. È disponibile sia su Maggiolieditore.it che su Amazon.

Perché alcune ferite non guariscono?

A questo punto, la domanda che ci si pone è: cosa rende una lesione di difficile guarigione? Perché alcune lesioni non guariscono velocemente o non guariscono affatto?

La prima risposta è in parte contenuta nelle fasi del processo di guarigione delle lesioni cutanee. Sebbene, didatticamente queste fasi possano sembrare come se fossero processi distinti, sequenziali ed indipendenti, la verità è che queste fasi non si susseguono rigidamente.

Piuttosto, tendono a sovrapporsi, e ogni fase è non solo dipendente dalla precedente, ma anche interdipendente con tutte le altre.

Questo avviene in una complessità biologica che è tuttora solo parzialmente compresa e che dovrebbe essere inglobata nel contesto più ampio dei processi intracellulari locali, delle dinamiche tissutali extracellulari e persino dell’interazione con l’intero organismo e l’ambiente circostante.

Pertanto, è evidente che, ad oggi, le anomalie nel processo di guarigione, così come una teoria completa che possa spiegare in modo definitivo perché alcune lesioni non guariscono, restano argomenti di comprensione limitata.

In questo scenario, piuttosto incerto, migliaia di operatori sanitari cercano quotidianamente di fornire risposte cliniche ai propri pazienti.

Nel frattempo, alcune aziende del settore biomedicale tendono ad attribuire la mancata guarigione af una singola proteina o fattore, proponendo i loro prodotti come soluzioni universali (approccio riduzionista).

Tuttavia, la ricerca scientifica attuale cerca di superare questo paradigma obsoleto, riconoscendo che, sebbene sia possibile identificare molti “colpevoli”, sarebbe più corretto parlare di un “sistema complesso della guarigione” (Caula, 2018).

Non è quindi appropriato cercare semplicistiche anomalie isolate, ma piuttosto considerare le perturbazioni interne o esterne che alterano questo sistema complesso. In questo contesto, caratterizzato da una complessa “reciprocità dinamica” tra tutti gli elementi e le funzioni cellulari, è errato adottare una visione riduzionistica.

Una ferita “dovrebbe essere considerata un sistema gerarchico complesso, dinamico, non lineare, articolato in più livelli e dimensioni, e composto da componenti che sono essi stessi sistemi complessi” (Menke, 2007).

Che cosa impedisce alle lesioni cutanee di guarire?

Ora che siamo quantomeno consapevoli della necessità di evitare una riduzione eccessiva delle cause complesse a pochi singoli fattori, possiamo con maggiore cognizione di causa riportare quanto emerge dalla letteratura scientifica disponibile e proseguire con la seconda risposta: queste lesioni di difficile guarigione spesso nascono con un “difetto di fabbrica” che condiziona il futuro processo di guarigione, a causa di patologie sistemiche (come il diabete), di fisiologiche disfunzionalità legate all’età avanzata e molto spesso dall’azione invasiva di microrganismi patogeni, le quali si ripercuotono a livello locale alterando il microambiente cellulare circostante la lesione.

I protagonisti, ed in alcuni casi antagonisti, di questo complesso scenario sono numerosi e svolgono ruoli fondamentali.

Tra questi troviamo cellule come i cheratinociti, i fibroblasti ed i macrofagi; proteine chiave della matrice extracellulare (ECM) come i proteoglicani e il collagene; molecole regolatrici delle varie fasi della guarigione come citochine, fattori di crescita e ormoni; ed infine enzimi con funzioni spesso opposte, come le metalloproteasi della matrice (MMP) ed i loro inibitori tissutali (TIMP), noti nel campo del wound care.

Elencheremo il coinvolgimento di questi elementi nei prossimi paragrafi e il loro ruolo nei processi di guarigione, con il tentativo non facile di identificare alcuni degli elementi coinvolti nelle lesioni “non-healing” ma, con la consapevolezza che, al livello attuale di conoscenze, siamo solo in grado di vedere solo alcuni degli aspetti che lo determinano (Sharma, 2025; Potekaev, 2021; Krishnaswamy, 2017).

Quali sono le cause delle lesioni di difficile guarigione?

La normale guarigione richiede l’armonizzazione di più fasi, dipendenti da appropriate funzioni cellulari regolate da proteine, come le citochine.

È pertanto plausibile che un’alterazione biochimica o funzionale in qualsiasi aspetto di questo processo possa causare difetti nella guarigione. Le alterazioni più comuni riscontrabili in una lesione difficile sono:

Elevati livelli di:

Citochine pro-infiammatorie

Metalloproteasi della matrice (MMP)

Altre proteasi

Diminuiti livelli di:

Inibitori tissutali delle metalloproteasi (TIMP)

Fattori di crescita

Presenza di alterazioni funzionali:

Tra i tanti, deficit nella risposta dei fibroblasti o nella migrazione cellulare.

Aumentati livelli di proteasi e citochine

Nel processo fisiologico di guarigione delle ferite, l’infiammazione si autolimita entro 3-7 giorni grazie a meccanismi di controllo che ne inibiscono la prosecuzione.

Nelle lesioni difficili, invece, questi meccanismi risultano disregolati, costringendo il tessuto in uno stallo nella fase infiammatoria, in cui l’infiammazione si autoalimenta a causa della continua produzione di metalloproteasi (MMP) ed altre proteasi.

Questi enzimi, utili nei primi giorni perché “preparano il campo” demolendo il tessuto inerte e liberando spazio per le nuove cellule ed il nuovo microcircolo, in condizioni normali vengono regolati dai loro inibitori (TIMP → MMP).

Tuttavia, nelle lesioni di difficile guarigione, per ragioni non del tutto chiarite, questo bilanciamento è assente e la fase infiammatoria entra in conflitto continuo con quella proliferativa, provocando la formazione e la contemporanea distruzione di neo-tessuto.

Negli stessi tessuti degenerati, i ricercatori riscontrano alti livelli di citochine pro-infiammatorie, che invece tendono a diminuire nelle lesioni “healing”. Da questa osservazione, i ricercatori hanno ipotizzato una correlazione tra i livelli di citochine e il processo di guarigione delle ferite (Nirenjen, 2023).

Ridotti livelli di fattori di crescita

Una caratteristica dell’ambiente delle lesioni di difficile guarigione è il basso livello di fattori di crescita, molecole che svolgono un ruolo essenziale nella guarigione delle lesioni cutanee.

Queste molecole promuovono la riparazione dei tessuti regolando processi cellulari chiave come la proliferazione, la migrazione, la differenziazione e la sintesi della matrice extracellulare.

Dal momento che è necessario un livello-soglia per attivare tali processi proliferativi, un’insufficiente produzione di queste molecole, oppure una minore densità dei siti recettori nelle cellule bersaglio, può inibire la fase proliferativa.

Alcuni studi indicano inoltre che l’essudato presente nelle lesioni croniche, per via di diverse proprietà non riscontrabili nelle ferite acute, degradi i fattori di crescita, in particolare il Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) e il Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) (Mast, 1996).

Il PDGF è cruciale per la chemiotassi dei macrofagi e dei fibroblasti in situ, mentre il TGF-β regola l’infiammazione ed avvia la riparazione.

In questo contesto, sono pertanto inibiti sia l’interruzione dell’infiammazione che la promozione della proliferazione e della riepitelizzazione.

Alterazioni delle funzioni cellulari e della ECM

Le anomalie riscontrabili nelle lesioni di difficile guarigione non si limitano alla sola disregolazione biochimica dei processi regolatori, ma gran parte della responsabilità va attribuita anche alle cellule stesse, che non sono in grado di rispondere adeguatamente a queste molecole con risposte funzionali appropriate.

Alterazioni nella forma, nelle funzioni e nei fenotipi delle cellule coinvolte nel processo di guarigione sono racchiuse nel termine “senescenza cellulare”

Questa condizione si manifesta, ad esempio, con cellule epiteliali iperproliferative e non migranti, incapaci di ripristinare la barriera cutanea, e con fibroblasti non adeguatamente responsivi ai fattori di crescita.

Inoltre, alterazioni della ECM, in cui sono immerse le cellule coinvolte nella guarigione, possono inibire ulteriormente il processo. Questo fenomeno può spiegare in parte perché i pazienti diabetici mostrino una maggiore tendenza al non-healing.

Gli elevati e cronici livelli di iperglicemia non solo causano danni micro e macrovascolari, ma provocano anche fenomeni di glicazione, ovvero reazioni chimiche tra il glucosio libero e le proteine della ECM.

Questo processo altera le proprietà biochimiche e chimico-fisiche della matrice extracellulare, rendendola più rigida e resistente alla degradazione enzimatica (ad esempio da parte delle MMP), meno elastica e più fibrotica.

Queste alterazioni ostacolano la neoangiogenesi, interferiscono con i fattori di crescita, legandoli in modo anomalo, e riducono così la loro disponibilità per le cellule coinvolte nella guarigione (Zhou, 2021).

ENGLISH

It can happen that a wound, a cut or an abrasion, which normally heal in a few weeks, in some elderly patients or those with concomitant pathologies, evolve into chronic lesions that struggle to heal and become real ulcers.

But why does this happen? What are the causes of hard-to-heal lesions? What are the factors that slow down wound healing?

In this article we will analyze the etiopathology of hard-to-heal lesions and chronic ulcers, trying to explain why some lesions tend not to heal despite treatment

How and in how much time should a skin wound heal?

A cut or a skin wound that completes the healing process within a certain period of time (about 21-24 days in healthy and young skin) can be considered a “healing” lesion, that is, a lesion that tends to heal.

Although it is true that a healed wound never achieves complete restitutio ad integrum, since the repaired tissue, often consisting of scar tissue, has inferior functional characteristics compared to the original tissue.

In any case, when the expected healing times are not respected and the lesion, at a certain point in its healing process, a difficult-to-heal lesion blocks or goes into “stall”, without being able to progress to the subsequent phases that would lead to healing, the lesion is defined as “non-healing”, or that does not heal.

This is a lesion that does not tend to heal spontaneously, presents a high probability of complications, such as worsening or the onset of infections, and therefore requires a professional evaluation and intervention to reverse the trend.

How to learn to evaluate and heal a difficult-to-heal lesion?

If you want to learn how to manage skin lesions effectively, you need to know what you are looking at.

For this purpose, we recommend reading the manual “Evaluating the patient with chronic ulcers – Why look beyond the “hole in the skin”, a reference text in the field of wound care, written by Claudia Caula, Alberto Apostoli, Angela Libardi, Emilia Lo Palo, nurses with extensive experience in the field of skin lesions. It is available both on Maggiolieditore.it and on Amazon.

Why do some wounds not heal?

At this point, the question that arises is: what makes a lesion difficult to heal? Why do some lesions not heal quickly or not at all?

The first answer is partly contained in the phases of the healing process of skin lesions. Although, didactically these phases may seem as if they were distinct, sequential and independent processes, the truth is that these phases do not follow one another rigidly.

Rather, they tend to overlap, and each phase is not only dependent on the previous one, but also interdependent with all the others.

This occurs in a biological complexity that is still only partially understood and that should be incorporated in the broader context of local intracellular processes, extracellular tissue dynamics, and even the interaction with the entire organism and the surrounding environment.

It is therefore clear that, to date, abnormalities in the healing process, as well as a complete theory that can definitively explain why some wounds do not heal, remain topics of limited understanding.

In this rather uncertain scenario, thousands of healthcare professionals try to provide clinical answers to their patients on a daily basis.

Meanwhile, some biomedical companies tend to attribute the failure to heal to a single protein or factor, proposing their products as universal solutions (reductionist approach).

However, current scientific research seeks to overcome this obsolete paradigm, recognizing that, although it is possible to identify many “culprits”, it would be more correct to speak of a “complex healing system” (Caula, 2018).

It is therefore not appropriate to look for simplistic isolated anomalies, but rather to consider the internal or external perturbations that alter this complex system. In this context, characterized by a complex “dynamic reciprocity” between all cellular elements and functions, it is wrong to adopt a reductionist view.

A wound “should be considered a complex, dynamic, non-linear hierarchical system, articulated in multiple levels and dimensions, and composed of components that are themselves complex systems” (Menke, 2007).

What prevents skin lesions from healing?

Now that we are at least aware of the need to avoid an excessive reduction of complex causes to a few individual factors, we can with greater knowledge of the facts report what emerges from the available scientific literature and continue with the second answer: these difficult-to-heal lesions often arise with a "factory defect" that conditions the future healing process, due to systemic pathologies (such as diabetes), physiological dysfunctions related to advanced age and very often by the invasive action of pathogenic microorganisms, which have repercussions at a local level by altering the cellular microenvironment surrounding the lesion.

The protagonists, and in some cases antagonists, of this complex scenario are numerous and play fundamental roles.

Among these we find cells such as keratinocytes, fibroblasts and macrophages; key proteins of the extracellular matrix (ECM) such as proteoglycans and collagen; regulatory molecules of the various phases of healing such as cytokines, growth factors and hormones; and finally enzymes with often opposing functions, such as matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs), known in the field of wound care.

We will list the involvement of these elements in the next paragraphs and their role in healing processes, with the not easy attempt to identify some of the elements involved in “non-healing” lesions but, with the awareness that, at the current level of knowledge, we are only able to see only some of the aspects that determine it (Sharma, 2025; Potekaev, 2021; Krishnaswamy, 2017).

What are the causes of hard-to-heal lesions?

Normal healing requires the harmonization of multiple phases, dependent on appropriate cellular functions regulated by proteins, such as cytokines.

It is therefore plausible that a biochemical or functional alteration in any aspect of this process can cause defects in healing. The most common alterations found in a difficult wound are

High levels of:

Pro-inflammatory cytokines

Matrix metalloproteinases (MMPs)

Other protease

Decreased levels of

Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs)

Growth factors

Presence of functional alterations:

Among the many, deficits in the response of fibroblasts or in cell migration.

Increased levels of proteases and cytokines

In the physiological process of wound healing, inflammation is self-limited within 3-7 days thanks to control mechanisms that inhibit its continuation.

In difficult wounds, however, these mechanisms are dysregulated, forcing the tissue into a stalemate in the inflammatory phase, in which inflammation is self-sustaining due to the continuous production of metalloproteinases (MMPs) and other proteases.

These enzymes, useful in the first few days because they “prepare the field” by demolishing the inert tissue and freeing up space for new cells and the new microcirculation, are normally regulated by their inhibitors (TIMP → MMP).

However, in hard-to-heal lesions, for reasons that are not entirely clear, this balance is absent and the inflammatory phase continuously conflicts with the proliferative phase, causing the formation and simultaneous destruction of new tissue.

In the same degenerated tissues, researchers find high levels of pro-inflammatory cytokines, which instead tend to decrease in “healing” lesions. From this observation, researchers have hypothesized a correlation between cytokine levels and the wound healing process (Nirenjen, 2023).

Reduced levels of growth factors

A characteristic of the environment of hard-to-heal lesions is the low level of growth factors, molecules that play an essential role in the healing of skin lesions.

These molecules promote tissue repair by regulating key cellular processes such as proliferation, migration, differentiation and extracellular matrix synthesis.

Since a threshold level is required to activate these proliferative processes, insufficient production of these molecules, or a lower density of receptor sites in target cells, can inhibit the proliferative phase.

Some studies also indicate that the exudate present in chronic wounds, due to several properties not found in acute wounds, degrades growth factors, in particular Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) and Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) (Mast, 1996).

PDGF is crucial for the chemotaxis of macrophages and fibroblasts in situ, while TGF-β regulates inflammation and initiates repair.

In this context, both the interruption of inflammation and the promotion of proliferation and re-epithelialization are therefore inhibited.

Alterations in cellular functions and the ECM

The abnormalities found in hard-to-heal lesions are not limited to the biochemical dysregulation of regulatory processes alone, but much of the responsibility must also be attributed to the cells themselves, which are unable to adequately respond to these molecules with appropriate functional responses.

Alterations in the form, functions and phenotypes of cells involved in the healing process are included in the term “cellular senescence”

This condition manifests itself, for example, with hyperproliferative and non-migratory epithelial cells, unable to restore the skin barrier, and with fibroblasts that are not adequately responsive to growth factors.

In addition, alterations in the ECM, in which the cells involved in healing are immersed, can further inhibit the process. This phenomenon may partly explain why diabetic patients show a greater tendency to non-healing.

Chronic high levels of hyperglycemia not only cause micro and macrovascular damage, but also cause glycation phenomena, i.e. chemical reactions between free glucose and ECM proteins.

This process alters the biochemical and chemical-physical properties of the extracellular matrix, making it more rigid and resistant to enzymatic degradation (for example by MMPs), less elastic and more fibrotic.

These alterations hinder neoangiogenesis, interfere with growth factors, binding them in an abnormal way, and thus reduce their availability for the cells involved in healing (Zhou, 2021).

Da:

https://www.dimensioneinfermiere.it/lesioni-di-difficile-guarigione/